Применение тенофовира при гепатите

Применение тенофовира при гепатите

Переезд склада в Европу.
Реализуем препараты от гепатита С в России по закупочной цене - ликвидация склада
Перейти на сайт

Virologic Response and Safety of Tenofovir Versus Entecavir in Treatment-Naïve Chronic Hepatitis B patients
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4455144/

Это исследование предназначалось для оценки противовирусного ответа и безопасности тенофовира (TDF) по сравнению с энтекавиром (ETV) у пациентов с ХПН, не относящихся к терапии.

Мы провели ретроспективное когортное исследование пациентов, не получавших лечение, пациентов с ХБН, которым лечили TDF или ETV. Мы проанализировали вирусологические, биохимические и серологические ответы на 3, 6 и 12 месяцев.

Всего было включено 107 пациентов (группа TDF = 49, группа ETV = 58). Базовые характеристики были одинаковыми между двумя группами. Оценочная доля полного вирусологического ответа (CVR) в группе TDF или ETV составила 44,9% против 39,7% через 6 месяцев и 89,6% против 83,2% через 12 месяцев, соответственно (P = 0,991). Вирусный прорыв не наблюдался в обеих группах. Один пациент в группе TDF и два пациента в группе ETV испытывали потерю HBeAg соответственно (P = 0,657). Высокий уровень ДНК HBV на исходном уровне был значительным отрицательным предиктором вирусологического ответа регрессионным анализом Кокса (P = 0,007). Профиль безопасности был похож на две группы. Не было случая серьезных неблагоприятных событий.

Как TDF, так и ETV были эффективны в достижении CVR и имели благоприятный профиль безопасности у пациентов с ХПН, не относящихся к терапии. Высокая вирусная нагрузка на исходном уровне была отрицательным прогностическим фактором CVR.

Хронический гепатит B (CHB) является серьезной проблемой со здоровьем в мире. CHB затрагивает 350-400 миллионов человек во всем мире. [1] Семьдесят процентов пациентов с хроническим гепатитом и циррозом печени и 65% -75% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой были связаны с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) [23]. Ежегодно миллион человек умирает от цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы [1].

Цели лечения CHB заключаются в том, чтобы предотвратить осложнения печени и улучшить выживаемость [45]. Конечная цель — добиться потери HBsAg и сероконверсии, но поскольку ковалентно замкнутая циркулярная ДНК сохраняется в ядре, несмотря на лечение, полное удаление HBV практически невозможно. [6] Неотмечаемая ДНК HBV, нормализация аланинаминотрансферазы (ALT), потеря антигена гепатита Be (HBeAg) или сероконверсия и гистологическое улучшение используются для оценки реакции лечения в клинической практике [67].

В настоящих рекомендациях рекомендуется применять один агент с сильной противовирусной активностью и высоким генетическим барьером, таким как тенофовир (TDF) или энтекавир (ETV), в качестве противовирусных агентов первой линии для CHB [67]. Как TDF, так и ETV избирательно ингибируют репликацию вируса HBV с активной активностью [89]. ETV эффективен в качестве монотерапии у пациентов, не получающих лечение, с низкими показателями резистентности (0,5% -1,2%) до 6 лет лечения [1011]. У пациентов с моноинфекцией HBV достоверных мутаций резистентности к TDF не сообщалось [1213]. Тем не менее, существует несколько исследований, которые непосредственно сравнивают их эффективность.

Мы сравнили противовирусную реакцию и безопасность TDF и ETV для достижения полного вирусологического ответа (CVR) у пациентов с ХПН, не относящихся к терапии. Мы также оценивали нормы нормализации потери ALT и HBeAg или сероконверсии и прогностических факторов для CVR.

В исследовании участвовали 18-70-летние пациенты с HBeAg-положительным или HBeAg-отрицательным хроническим HBV, которые никогда не получали никакого предшествующего лечения. У пациентов с ХБВ уровень ДНК HBV ≥ 2000 МЕ / мл и уровень АЛТ в два раза превышали верхний нормальный предел. Пациенты с компенсированным циррозом печени были включены, если уровень ДНК составлял ≥ 2000 МЕ / мл, независимо от уровня АЛТ. Цирроз печени был диагностирован с помощью исследований изображений, таких как компьютерная томография и / или магнитно-резонансная томография и / или абдоминальная сонография, и / или доказанный варикс пищевода или желудка с помощью эзофагогастродуоденоскопии и / или с низким количеством тромбоцитов (менее 100 000 / мкл). Все пациенты получали терапию TDF или ETV в течение как минимум 6 месяцев. Другие критерии отбора не свидетельствовали о декомпенсированном циррозе печени и отсутствии доказательств коинфекции вирусом гепатита С, другими вирусами гепатита или вирусом иммунодефицита человека. Пациенты с плохим соблюдением, другие злокачественные заболевания, за исключением гепатоцеллюлярной карциномы, другие причины цирроза печени, за исключением инфекции HBV, последующие потери в клиниках или история любой химиотерапии, любой лучевой терапии или любой иммунодепрессантной терапии были исключены.

Мы провели ретроспективное когортное исследование взрослых пациентов с ХГБ, которые посетили клинику гепатологии в нашей больнице с сентября 2010 года по апрель 2014 года. Группа TDF состояла из последовательных пациентов, получавших TDF 300 мг ежедневно с декабря 2012 года, а группа ETV состояла из пациентов, ETV 0,5 мг ежедневно с сентября 2010 года. Хотя большинство пациентов группы ETV лечились более 12 месяцев, для сравнения эффективности между группой TDF и группой ETV использовались только до 12 месяцев их данных.

Пациенты были идентифицированы с помощью электронного поиска всех медицинских записей пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в нашем лечебном центре, и данные были получены с помощью индивидуального обзора записей. Это исследование было одобрено Институциональным советом по обзору Медицинского центра Университета Конкук (KUH1010592).

Первичной задачей было оценить вирусологический ответ TDF и ETV на 3, 6, 9 и 12 месяцев, измеряемый по доле пациентов, достигших CVR, определяемых как необнаруживаемая ДНК HBV сыворотки ( 10-кратное увеличение плазменной HBV-ДНК от надира или двух последовательных значений ≥120 копий / мл после CVR. Высокая вирусная нагрузка определялась как сывороточная ДНК HBV ≥ 7 log10 копий / мл.

Вторичными результатами были изменения уровня ДНК HBV и уровня ALT, нормализация уровня ALT (≤40 МЕ / мл), общая частота потери HBeAg или сероконверсии к антителу к HBeAg у пациентов с положительным HBeAg, а также потеря HBsAg , Все побочные эффекты были исследованы на основе медицинских записей всех пациентов. Побочные эффекты TDF и ETV и прекращение приема лекарств из-за неблагоприятных эффектов были оценены путем анализа медицинских записей на наличие симптомов и лабораторных данных. Почечная токсичность определялась как повышение уровня креатинина ≥0,3 мг / дл или в 1,5 раза выше исходного уровня или уровень фосфора в сыворотке

Все статистические данные были проанализированы с использованием SPSS Inc. для Windows, вер. 17,0. Категориальные переменные анализировались с использованием критерия Хи-квадрат. Непрерывные переменные оценивались с использованием t-критерия Стьюдента. Анализ выживаемости Kaplan-Meier использовался для оценки доли CVR и нормализации уровня ALT. Регрессионный анализ Кокса использовался для оценки предикторов CVR. Для всех статистических испытаний значение двух сторон P

В общей сложности 107 пациентов имели право на участие по критериям включения, из которых 49 были обработаны TDF, а 58 — ETV. Базовые характеристики были сходными между TDF и ETV группами [Таблица 1]. Из общей когорты 55 пациентов были мужчинами, средний возраст составил 50,3 года, у 53 пациентов (49,5%) был цирроз печени, а 62 пациента (57,9%) были положительными по HBeAg. Среднее значение уровня ДНК HBV составляло 7,01 log10 копий / мл. HBeAg был положительным в 53,1% группы TDF и 62,1% группы ETV, соответственно. Среднее значение базовой ДНК HBV в каждой группе составляло 6,98 log10 копий / мл в группе TDF и 7,05 log10 копий / мл в группе ETV. Продолжительность наблюдения была значительно различной между двумя группами, группа TDF составляла 8,45 месяца, а группа ETV составляла 18,7 месяца (P

Исходные характеристики пациентов с хроническим гепатитом В, не получавших лечение, с ТДФ или ETV

Оценочная доля CVR между TDF и группой ETV составила 6,1% против 13,8% через 3 месяца, 44,9% против 39,7% через 6 месяцев, 53,4% против 62,3% через 9 месяцев и 89,6% против 83,2% при 12 месяцев, соответственно [Рисунок 1]. Не было существенной разницы в коэффициентах CVR между TDF и группами ETV (P = 0,991). Снижение уровня ДНК HBV составило 4,83 log10 копий / мл с 6,98 log10 копий / мл до 2,15 log10 копий / мл в группе TDF и -4,84 log10 копий / мл с 7,05 log10 копий / мл до 2,21 log10 копий / мл в группа ETV [Рисунок 2]. Изменения уровней ДНК HBV между TDF и группой ETV не отличались (P = 0,809). Вирусологический прорыв не наблюдался в обеих группах в течение 12 месяцев лечения.

Доля пациентов, получающих полный вирусологический ответ между TDF и группами ETV. TDF, тенофовир; ETV, энтекавир

Изменения уровня ДНК HBV между TDF и группами ETV. TDF, тенофовир; ETV, энтекавир

Мы проанализировали вирусологический ответ TDF и ETV у пациентов с высокой вирусной нагрузкой (ДНК HBV ≥7 log10 копий / мл). Оценочная доля CVR между TDF и группой ETV составила 21,4% против 26,7% через 6 месяцев, 30,2% против 46,0% через 9 месяцев и 80,0% против 73,0% через 12 месяцев, соответственно [Рисунок 3]. Не было существенной разницы в коэффициентах CVR между TDF и группами ETV (P = 0,669).

Доля пациентов, получающих полный вирусологический ответ у пациентов с высокой вирусной нагрузкой. TDF, тенофовир; ETV, энтекавир

Частота потери HBeAg и сероконверсии к анти-HBe среди пациентов с HBeAg-положительным не отличалась между TDF и ETV группами [Таблица 2]. Один пациент (3,8%) в группе TDF и два пациента (5,6%) в группе ETV испытывали потерю HBeAg, а два пациента (5,6%) в группе ETV испытывали сероконверсию к антителу против HBe. Ни один пациент не испытывал потери HBsAg в обеих группах.

Серологический и биохимический ответ между TDF и группой ETV через 12 месяцев

Было 39 пациентов с аномальным ALT на исходном уровне в группе TDF и 43 пациента в группе ETV. Через 12 месяцев 31 (79,5%) пациентов достигли нормализации ALT в группе TDF и 39 (90,1%) в группе ETV. Не было различий в изменениях уровня ALT между TDF и ETV-группами (P = 0,862) [Рисунок 4].

Сравнение изменений уровня ALT между группами TDF и ETV. TDF, тенофовир; ETV, энтекавир; ALT, аланинаминотрансфераза

Были значительные неблагоприятные события. Один пациент (2,0%) в группе TDF и один пациент (1,7%) в группе ETV испытывали неблагоприятные почечные эффекты (P = 0,904). У трех пациентов (6,1%) в группе TDF и у двух пациентов (3,4%) в группах ETV наблюдался печеночный побочный эффект (P = 0,514). Никаких существенных различий между TDF и группами ETV не наблюдалось в общей частоте всех неблагоприятных эффектов. И не было никаких прекращений или модификаций дозы из-за неблагоприятных эффектов.

Однофакторный анализ регрессии Кокса для предикторов показал, что пол, положительный уровень HBeAg и исходный уровень ДНК HBV были значительно связаны с CVR через 12 месяцев лечения TDF или ETV. Однако наличие цирроза печени в TDF против ETV не было значимым фактором для CVR. Многомерный анализ показал только базовый уровень ДНК HBV в качестве значимого предиктора CVR (отношение рисков = 0,797, доверительный интервал 95% = 0,676-0,940, P = 0,007).

В этом исследовании мы исследовали противовирусную реакцию и безопасность TDF и ETV у пациентов с ХПН, не относящихся к терапии. И TDF, и ETV имели хорошие вирусологические ответы, которые были сопоставимы между группами. TDF и ETV имеют аналогичный механизм для ингибирования ДНК-полимеразы HBV. TDF является аналогом 5′-монофосфата аденозина, который ингибирует ДНК-полимеразы HBV путем прямого связывания [12], и ETV представляет собой карбоксильный аналог 2′-деоксигуанозина, который ингибирует ДНК-полимеразу HBV, конкурируя с природным дезоксигуанозинтрифосфатом [16]. Показатели CVR для TDF варьируются от 67% до 90% и ETV с 74% до 91% после 12 месяцев лечения соответственно. [17] Настоящие рекомендации рекомендуют TDF и ETV в качестве противовирусных препаратов первой линии для CHB из-за сильной активности подавления вируса и низких скоростей или отсутствия резистентности. [6710111213]

Не было выявлено существенных различий в анализе исходных характеристик пола, статуса HBeAg и базового уровня ДНК HBV между TDF и группами ETV. Тем не менее, время наблюдения группы TDF было короче, чем группа ETV, потому что TDF недавно (конец 2012 года) был одобрен для лечения пациентов с CHB в Корее. Распространенность цирроза печени была выше в группе ETV, в нашем исследовании. Это может быть связано с расширением страхового покрытия для использования ETV у пациентов с ХГБ с циррозом печени в течение периода исследования.

Наши результаты не показали существенной разницы в коэффициентах CVR между TDF и группой ETV (P = 0,991), и никакой разницы в изменениях уровня ДНК HBV между двумя группами (P = 0,809). Существует несколько исследований, сравнивающих эффективность между TDF и ETV. В предыдущих исследованиях не было обнаружено существенной разницы в скоростях CVR между TDF и ETV у нуклеоза (t), не являющихся наивными пациентами, после 48 недель лечения. [1819] Недавнее исследование метаанализа показало, что не было существенной разницы в вирусологическом ответе между TDF и ETV у пациентов с CHB после 24 недель и 48 недель антивирусной терапии. [20] Тем не менее, сравнительная эффективность между TDF и ETV, особенно у пациентов с высокой вирусной нагрузкой, остается спорной. Недавнее исследование показало, что у TDF был лучший вирусологический ответ, чем у ETV у пациентов с CHB после 24 месяцев лечения; однако не было никакой разницы в снижении уровней ДНК HBV в сыворотке [21].

Скорости HBeAg-потери и сероконверсии к анти-HBe не были существенно различны среди пациентов с HBeAg-положительными, между TDF и ETV-группами. Тем не менее, уровни HBeAg и скорости сероконверсии были ниже, чем в предыдущих исследованиях [1719]. Большинство корейских пациентов с ХГБ инфицированы генотипом ВГВ С по материнской передаче при рождении [22]. Известно, что этот генотип имеет более низкую скорость сероконверсии HBeAg, более быстрый прогресс в отношении гепатоцеллюлярной карциномы и цирроза и более высокий уровень рецидива после противовирусных препаратов по сравнению с другими генотипами. [2324]

Нормализация ALT обычно используется в качестве вирусологического ответа и указания на прекращение повреждения печени. Мы не обнаружили существенной разницы в биохимическом ответе между TDF и группами ETV (P = 0,065). Показатели нормализации ALT группы TDF (79,5%) и группы ETV (90,1%) были похожи на предыдущие отчеты. [181920]

Профиль безопасности не отличался между TDF и группами ETV [Таблица 3]. Не было смертей, прекращений или модификаций дозы из-за серьезных побочных эффектов. Все неблагоприятные эффекты были хорошо переносимы пациентами, во время терапии ТДФ или ЭТВ. Известно, что TDF и ETV имеют мало побочных эффектов, которые являются более переносимыми, чем интерферон или другие противовирусные агенты. Однако ETV классифицируется как препарат категории C, который имеет потенциальные риски для плода и должен быть ограничен в течение первого триместра беременности; и поскольку серьезным неблагоприятным эффектом TDF является нефротоксичность, все пациенты, которым требуется лечение TDF, следует исследовать для их клиренса креатинина во время терапии. [2526] Хотя в нашем исследовании серьезных побочных эффектов не было, продолжительность исследования в течение 12 месяцев была недостаточной для наблюдения долгосрочных побочных эффектов.

Анализ регрессии Кокса для прогнозирующих факторов для полного вирусологического ответа

На основе регрессионного анализа Кокса высокий уровень ДНК HBV на исходном уровне был значительным отрицательным предиктором вирусологического ответа. Недавнее исследование показало, что TDF превосходит ETV для достижения CVR у пациентов с HBeAg-положительным CHB с высоким уровнем ДНК HBV, определяемым как исходная ДНК HBV> 6 log10 IU / mL. [27] С другой стороны, наши результаты свидетельствуют о том, что между пациентами с высокой вирусной нагрузкой (рис. 4) не было существенной разницы в коэффициентах CVR между TDF и ETV. Некоторые более ранние исследования подтвердили наши результаты. [2228] Тем не менее, необходим дополнительный мониторинг, чтобы исследовать долгосрочный вирусологический ответ и вирусологический прорыв при длительном применении TDF или ETV у пациентов с высоким уровнем ДНК HBV.

Это исследование включало когорту пациентов с CHB, обработанных ETV- или TDF, и сравнило эффективность и безопасность в течение 12 месяцев лечения. Ограничениями нашего исследования были короткие сроки наблюдения группы TDF, относительно небольшие размеры, а также ретроспективный дизайн. Тем не менее, наше исследование было значительным, поскольку существует небольшое количество сравнительных исследований вирусологического ответа и безопасности между ТДФ и ЭТВ у пациентов с ХПН, не относящихся к терапии.

Наши результаты свидетельствуют о том, что как TDF, так и ETV эффективно поддерживают CVR, и они безопасны и хорошо переносятся у пациентов с CHB без лечения. Кроме того, высокий уровень ДНК HBV на исходном уровне является отрицательным прогностическим фактором для достижения CVR. Необходимы дополнительные исследования долгосрочных данных и вирусологического ответа у пациентов с высокой вирусной нагрузкой.

Источник поддержки: Nil

Конфликт интересов: не объявлено.



Источник: rupubmed.com


Добавить комментарий