Печеночные синдромы таблица

Печеночные синдромы таблица

Переезд склада в Европу.
Реализуем препараты от гепатита С в России по закупочной цене - ликвидация склада
Перейти на сайт

Общая характеристика

Печёночно-клеточная недостаточность, порталь­ная гипертензия и желтуха могут вызывать изме­нения картины крови. Хронические заболевания печени обычно сопровождаются гиперспленизмом. Часто выявляют уменьшение продолжительности жизни эритроцитов. Кроме того, поражение пе­чёночной паренхимы и холестатическая желтуха могут вызывать нарушение свёртывания крови. Усугублению этих изменений способствуют непол­ноценное питание, алкоголизм, кровотечение и на­рушения синтеза белков в печени.

Спонтанные кровотечения, наличие синяков и пурпуры в сочетании с анамнестическими указа­ниями на кровоточивость после минимальной трав­мы (например, венопункции) у больных с заболе­ваниями печени являются более важным свиде­тельством гипокоагуляции, чем лабораторные показатели.

Объём крови

У больных циррозом печени, особенно при на­личии асцита, а также при длительной обструк­тивной желтухе или гепатите, часто увеличен объём плазмы. Эта гиперволемия может частично, а иног­да и полностью объяснить снижение концентра­ции гемоглобина или содержания эритроцитов в крови. Общее количество циркулирующего гемог­лобина уменьшено лишь у половины больных.

Изменения эритроцитов

Эритроциты могут быть гипохромными,что час­то является следствием желудочно-кишечных кро­вотечений, приводящих к дефициту железа. При портальной гипертензии анемия развивается вслед за желудочно-пищеводным кровотечением и ста­новится ещё более выраженной при наличии тром­боцитопении и нарушений свёртывания крови. При холестазе или алкогольном циррозе кровотечение может быть следствием язвы или гастрита. Носо­вое кровотечение, синяки и кровоточивость дёсен усугубляют тяжесть анемии.

Обычно эритроциты нормохромные,что являет­ся следствием сочетания микроцитоза на фоне хро­нической кровопотери и макроцитоза, свойствен­ного больным с заболеваниями печени. Измене­ние содержания в мембране эритроцитов холесте­рина и фосфолипидов и их соотношения проявля­ется различными морфологическими отклонения­ми, включая появление тонких макроцитов и мишеневидных клеток.

Тонкие макроцитычастая находка, сочетаю­щаяся с макронормобластным характером костно­мозгового кроветворения. Они исчезают по мере улучшения функции печени.

Мишеневидные клетки,также являющиеся тонки­ми макроцитами, обнаруживаются при печеночно-клеточной и холестатической желтухе. Они пред­ставляют собой плоские макроциты с увеличенной площадью поверхности и повышенной осмотичес­кой резистентностью. Особенно часто они обнару­живаются при холестазе, когда повышение концен­трации жёлчных кислот может подавлять активность фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ) [10].Активность Л ХАТ в мембране эритро­цита снижается, обусловливая повышение в ней содержания холестерина и лецитина. Текучесть мем­браны при этом не меняется.

Шпоровидными клеткаминазываются клетки с необычными выростами в виде шипов. Их также называютакантоцитами(рис. 4-1).Они встреча­ются при далеко зашедших поражениях печени, обычно у больных алкоголизмом, у которых также выявляются тяжёлая анемия и гемолиз [13, 14].По­явление таких клеток рассматривается как небла­гоприятный прогностический признак. Механизм их образования неясен; однако, возможно, они об­разуются изэхиноцитов [22].Эти отростчатые клет­ки обычно не видны при просмотре высушенных мазков крови, а выявляются при исследовании влаж­ных препаратов или сканирующей электронной микроскопии у многих больных с заболеваниями печени. Они образуются вследствие взаимодействия с аномальными липопротеинами высокой плотно­сти, которые встречаются при заболеваниях печени[22].Избыточное накопление неэтерифицированного холестерина по сравнению с фосфолипидами приводит к снижению текучести клеточной мемб­раны и образованию шиловидных выростов. Рети­кулоэндотелиальные клетки селезёнки модифици­руют эти ригидные клетки, удаляя мембрану.

Толстые макроциты,встречающиеся у больных алкоголизмом, вероятно, образуются в результате токсического влияния алкоголя на костный мозг. Дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты также может вызвать макроцитоз.

Рис. 4-1.Сканирующая электронная мик­рофотограмма патологических форм эритроцитов больного с алкогольным ге­патитом, на которой представлены эхиноциты (Е) на разных стадиях развития и акантоцит (А).

Эритроцитозможет осложнять течение гепато­целлюлярной карциномы вследствие продукции эритропоэтина опухолевыми клетками [30].

Костный мозгпри хронической печёночно-клеточной недостаточности является гиперпластичес­ким и макронормобластическим. Несмотря на это, количество циркулирующих эритроцитов уменьше­но, что свидетельствует о неспособности костного мозга полностью компенсировать анемию{отно­сительная недостаточность костного мозга).

Метаболизм фолатов и витамина В12

Печень накапливает фолаты и переводит их в активную депонирующуюся форму —тетрагидрофолат [9]. Хронические заболевания печени могут сопровождаться дефицитом фолатов, что часто встречается у больных алкоголизмом. Это в основ­ном обусловлено алиментарным дефицитом. Уро­вень фолатов в сыворотке низкий. Целесообразна терапия препаратами фолиевой кислоты. Печень накапливает также витамин В12, запасы которого в печёночной ткани снижены при её поражении. Некроз гепатоцитов приводит к высвобождению витамина В12 в кровь и повышению его концент­рации в сыворотке. Это наблюдается при гепати­те, активном циррозе и первичном раке печени. При холестатической желтухе выявляются нормаль­ные показатели обмена фолатов и витамина В12.

Мегалобластная анемия редко встречается при хронических заболеваниях печени, и потребность в терапии витамином В12 низка.

Продолжительность жизни эритроцитов и гемолитическая анемия

При печёночно-клеточной недостаточности и желтухе всех типов почти всегда усилен распад эритроцитов [27],о чём свидетельствуют полихро­мазия эритроцитов и ретикулоцитоз.

Механизм этого процесса чрезвычайно слож­ный. Главным фактором является гиперспленизм, приводящий к разрушению эритроцитов в селе­зёнке. Кроме того, в шпоровидных клетках име­ются дефекты мембраны, в частности снижение текучести, что в комплексе с нарушением архи­тектоники усиливает распад клеток в селезёнке. Однако в некоторых случаях селезёнка не явля­ется местом распада эритроцитов и спленэктомия или лечение кортикостероидами дают незначи­тельный эффект [27].

Гемолиз может встречаться при болезни Виль­сона (см. главу 22).И этот диагноз является наи­более вероятным у молодых больных с гемолизом и нарушением функции печени.

У больных с алкогольным гепатитом и сопут­ствующей гиперхолестеринемией может развиться острый гемолиз (синдром Зиве) [39].

Редко при хроническом гепатите, первичном билиарном циррозе и первичном склерозирующем холангите наблюдается аутоиммунная гемолити­ческая анемия с положительной реакцией Кумбса [7]. Гемолитическая анемия может также раз­виться после трансплантации печени вследствие попадания лимфоцитов хозяина в несовместимый трансплантат [11]или отсроченной трансфузион­ной реакции.

Апластическая анемияредко осложняет течение острого вирусного гепатита (обычно типа ни А ни В ни С) |28|. Прогноз заболевания неблагоприятный, требуется проведение трансплантации костного мозга |37|. Апластическая анемия может развить­ся после трансплантации печени по поводу фуль­минантного гепатита ни А ни В.

Сыворотка, содержащая HBV, подавляет актив­ность нормальных клеток костного мозга челове­ка [38|.

Изменения лейкоцитов и тромбоцитов

У больных циррозом печени часто обнаружи­ваются лейкопения и тромбоцитопения, обычно в сочетании с незначительной анемией {гипер­спленизм).

Лейкоциты

Отмечается лейкопения в пределах 1,5—3,0•109/л, в основном уменьшается количество полиморф­ноядерных клеток. Иногда лейкопения бывает бо­лее выраженной.

Холангит, фульминантный гепатит, алкоголь­ный гепатит, абсцесс печени и онкологические заболевания сопровождаются лейкоцитозом. Пос­ледний также наблюдается при внепеченочных опухолях, вырабатывающих колониестимулирую­щий фактор, что может сочетаться с поражением печени |32|. При вирусных инфекциях, например при инфекционном мононуклеозе и вирусном ге­патите, в периферической крови выявляются ати­пичные лимфоциты.

Тромбоциты

При всех формах заболеваний печени наблюда­ются сходные отклонения в количестве, структуре и функции тромбоцитов.

У больных с портальной гипертензией тромбо­цитопения, редко тяжёлая, является следствием усиления секвестрации клеток в селезёнке. Это выз­вано значительным повышением селезёночного пула тромбоцитов. Разрушение тромбоцитов при этом минимальное. Т1/2тромбоцитов остаётся в пределах нормы, объём их уменьшается [15].Ана­логичные гематологические изменения встречаются при тромбозе портальной вены и других заболева­ниях, сопровождающихся спленомегалией.

У части больных может отмечаться повышенное разрушение тромбоцитов. Антитромбоцитарные IgGвыявляются при хроническом вирусном гепа­тите, в частности при гепатите С (в 88%случаев) и гепатите В (в 47%случаев) [21].Количество анти­тел коррелирует со степенью тромбоцитопении.

У больных циррозом печени, в частности груп­пы С по Чайлду, нарушена функция тромбоцитов, особенно агрегация. При этом происходит нару­шение потребления арахидоновой кислоты, необхо­димой для синтеза простагландинов [231, а также снижение содержания в тромбоцитах АТФ и 5-гидрокситриптамина |17|.

Нарушение агрегации тромбоцитов вследствие диссеминированного внутрисосудистого свёртыва­ния может играть важную роль в патогенезе тяжё­лой печёночной недостаточности.

Снижение образования тромбоцитов костным мозгом может быть обусловлено избыточным упот­реблением алкоголя, дефицитом фолиевой кисло­ты и вирусным гепатитом.

Тромбоцитопения (обычно в пределах 60,0—90,0•109/л) при хронических заболеваниях печени встречает­ся чрезвычайно часто и в основном обусловлена гиперспленизмом. Она проявляется клинически очень редко. Если состояние больного от лейко­пении и тромбоцитопениине страдает,селезёнкуне следуетудалять; для принятия решения о сплен­эктомии факт наличия уменьшенного количества тромбоцитов и лейкоцитов сам по себе недостато­чен. Если функция циркулирующих, хотя и в не­достаточном количестве, лейкоцитов и тромбоци­тов не нарушена в отличие от таковой у больных лейкозом, то спленэктомия противопоказана. Пос­леоперационная смертность больных с заболева­ниями печени высокая. Сама операция может ос­ложниться тромбозом воротной и селезёночной вен. А это в свою очередь требует проведения пос­ледующих оперативных вмешательств на воротной вене, которые могут осложнить осуществление трансплантации печени.

Печень и свёртывающая система крови

[20, 25. 36]

Механизмы нарушений свёртывания крови при болезнях печени и жёлчных путей очень сложны. Это является следствием изменений пути как об­разования фибрина, так и его распада —фибри­нолиза (рис. 4-2,табл. 4-1).Об изменениях коли­чества и функций тромбоцитов говорилось в пре­дыдущем разделе. Конечным результатом этих нарушений, несмотря на всю их сложность, ста­новится гипокоагуляция, что требует терапевтичес­кого вмешательства в случае кровотечения или при планировании проведения какой-либо процедуры, чреватой кровотечением.

Гепатоцит является основным местом синтеза всех белков свёртывающей системы,за исключе­нием фактора Виллебранда и фактора VIIIС. К этим белкам относятся витамин К-зависимые факторыII, VII, IXи X,а также лабильный фактор V,фак­тор VIII,контактные факторы XIи XII,фибриноген и фибринстабилизирующий фактор XIII.Т1/2 всех перечисленных выше белков системы свёр­тывания очень короткий. Отсюда следует, что ост­рый некроз печёночных клеток может быстро при­вести к снижению уровня этих белков. Наиболее заметно падает концентрация фактора VII,^ко­торого составляет 100-300мин.

Рис. 4-2.Нормальные пути свёртывания крови (а) и фиб­ринолиза (б). При заболеваниях печени могут поражаться практически все этапы этого процесса. ИАП —ингибитор активатора плазминогена; АП —антиплазмин.

Таблица 4-1. Влияние заболеваний печени на ге­мостаз

Снижение синтеза факторов свёртывания: нарушение функции печени недостаточность/нарушение всасывания витамина К

Снижение синтеза ингибиторов свёртывания: образование аномальных/ неполноценных белков повышение фибринолитической активности уменьшение выведения активаторов фибринолиза уменьшение образования ингибиторов фибринолиза уменьшение выведения печенью активированных фак­торов свёртывания

Диссеминированное внутрисосудистое свёртывание: многофакторное, в том числе эндотоксемия нарушения тромбоцитарного звена гемостаза уменьшение количества тромбоцитов нарушение функции тромбоцитов

Витамин Кжирорастворимый витамин, вы­рабатываемый кишечными бактериями. Наиболее частой причиной его недостаточности является внутри- и внепеченочный холестаз, однако сни­жение его концентрации может быть также обус­ловлено лечением хелаторами жёлчных кислот (холестирамин) или перорально применяемыми антибиотиками. Витамин К-зависимые белки син­тезируются в зернистой эндоплазматической сети. На своём азотистом конце они содержат несколько остатков глутаминовой кислоты, которые должны после этапа синтеза на рибосомах с участием фер­мента карбоксилазы трансформироваться в-карбоксиглутаминовую кислоту. Для функциониро­вания карбоксилазы необходим витамин К [12]. Функция белков свёртывания зависит от этой кон­версии. При холестазе парентеральная замести­тельная терапия витамином К быстро (в течение24—48ч) восстанавливает до нормы протромби­новое время и используется в диагностических целях. Если коагулопатия является следствием бо­лезни печени, протромбиновое время может улуч­шиться, но не нормализуется.

Ингибиторы,влияющие на каскад свёртывания, также синтезируются печенью. К ним относятся антитромбин III,белки С иSи кофактор IIгепа­рина. Белки С и Sявляются витамин К-зависимыми. При фульминантной печёночной недоста­точности [18]и циррозе печени [2]количество этих ингибиторов уменьшено, однако их недостаточ­ность не приводит к тромбозам, возможно, вслед­ствие других изменений в системе свёртывания крови. При гомозиготной недостаточности белка С прибегают к трансплантации печени [8].

Болезни печени могут сопровождаться образо­ванием структурно и функционально неполноцен­ных белков и факторов свёртывания.Особенно ча­сто при циррозе, хроническом гепатите и острой печёночной недостаточности обнаруживаетсядисфибриногенемия.Фибриноген может содержать из­быток остатков сиаловой кислоты. Считается, что последние приводят к нарушению полимеризации фибриновых мономеров. Может также выявляться фибриноген с низкой молекулярной массой. Ано­малии фибриногена у многих больных с заболева­ниями печени вызывают увеличение протромби­нового времени (ПВ). Это увеличение можно заподозрить при повышении частичного тромбо­пластинового времени (ЧТВ) в сочетании с нор­мальным содержанием фибриногена и при отсут­ствии нарастания продуктов его распада.

У больных с заболеваниями печени обнаружи­вается усиление фибринолитической активности.В1914г. Гудпасчер впервые описал ускоренный ли­зис сгустка крови у больных циррозом печени. Гепатоциты синтезируют плазминоген и ингиби­торы плазмина, такие как2-антиплазмин и ин­гибиторы тканевого активатора плазминогена (ТАП-1). У больных циррозом печени отмечается уменьшение количества антигена ингибитора ТАП-1 даже без признаков активации свёртыва­ния (повышение отношения фибрин/продукты распада фибриногена; D-димеров) [35].Считает­ся, что повышение активности ТАП-1, относи­тельно активности ингибитора ТАП-1 и2-антиплазмина ведёт к повышению фибринолиза [19]. Больные с тяжёлым заболеванием печени и при­знаками гиперфибринолиза имеют более высокий риск кровотечения [34].

Вопрос о диссеминированном внутрисосудистом свёртываниикрови(ДВС-синдром)у больных с цир­розом печени, хроническим гепатитом и острым гепатитом был предметом дискуссий.

При заболеваниях печени могут быть комплекс­ные изменения со стороны белков свёртывания, ингибиторов и фрагментов белков, обычно сочета­ющихся с ДВС-синдромом. Результаты исследова­ния тромбин-антитромбиновых комплексов, раство­римого фибрина, продуктов деградации фибрина и фибриногена (D-димер, D-мономер)позволяют предположить, что ДВС-синдром лёгкой степени участвует в патогенезе коагулопатии у некоторых больных с тяжёлыми заболеваниями печени [1, 16, 24].К стимулирующим его механизмам относятся нарушение выведения активированных факторов свёртывания и эндотоксемия [33].

Независимо от исходного состояния у больных циррозом печени, однако имеется больший риск развития развёрнутого ДВС-синдрома по сравне­нию с больными с нормальной функцией печени, особенно при наличии сепсиса и артериальной ги­потензии [6].

Асцитическая жидкость содержит мономеры фибрина, продукты его распада и небольшое ко­личество фибриногена, что указывает на активный внутрибрюшинный процесс свёртывания. Фибри­нолиз, вызванный введением активаторов плазми­ногена, обусловливает коагулопатию [31],которая осложняет внутривенную инфузию асцитической жидкости, как при шунтировании по Левину.

Цирроз печени может также осложняться тром­бозами. Предстоит выяснить взаимосвязь между антифосфолипидными антителами (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые антитела) у больных циррозом печени [29],снижением уров­ня естественных антикоагулянтов (антитромбин III, белки С иS) и тромботическими осложнениями.

Исследование свёртывания крови

Наиболее адекватный тест, выявляющий на­рушение свёртывания крови у больных с пораже­нием печени и жёлчных путей, —исследование ПВ до и после внутримышечного введения 10мг витамина К. Этот тест является также наиболее достоверным показателем: он имеет прогности­ческое значение и позволяет судить о наличии печёночно-клеточного некроза. Иногда определя­ют ЧТВ, которое является более чувствительным показателем, чем ПВ. Его удлинение указывает на дефицит не только протромбинового комплек­са, но и факторов XIи XII.

Необходимость исследования отдельных факто­ров свёртывания возникает редко, хотя уровень фактора Vявляется прогностическим критерием у больных с фульминантной печёночной недостаточ­ностью. Так, у больных с печёночной недостаточ­ностью, вызванной интоксикацией парацетамолом, падение уровня фактора Vниже 10%при поступ­лении свидетельствует о плохом прогнозе [26]. Соотношение факторов VIII(содержание его по­вышено при заболевании печени) и Vпри поступ­лении также представляет клиническую ценность.

Исследуют также количество тромбоцитов. Оп­ределение времени кровотечения позволяет оце­нить роль количества и функции тромбоцитов в поддержании гемостаза.

Фибринолиз и ДВС-синдром диагностируют на основании значительного увеличения ПВ, сни­жения уровня фибриногена ниже 1г/л, увеличе­ния количества продуктов деградации фибрино­гена более 100мкг/л и тромбоцитопении менее 100•109/л.

Лечение нарушений свёртывания крови

Всем больным с увеличенным ПВ необходимо назначать витамин К,. Обычный курс включает внутримышечные инъекции витамина К, по 10мг/сут в течение 3дней. Эффект наступает при­мерно через 3ч: происходит устранение гипопротромбинемии, связанной с нарушением всасы­вания витамина К вследствие дефицита жёлчных кислот. Нарушения, обусловленные преимуще­ственно поражением гепатоцитов, не устраняются назначением витамина К,. Тем не менее даже у больных с преимущественно печёночно-клеточной желтухой может быть недостаточная секреция жёл­чных кислот и введение витамина К, часто умень­шает ПВ на несколько секунд. Увеличение ПВ бо­лее чем на 3с (международное нормированное от­ношение —MHO 1.2)после внутримышечного введения витамина К, является противопоказани­ем к проведению таких вмешательств, как биопсия печени, спленопортография, чрескожная холангиография или лапаротомия. Если эти процедуры не­обходимы, нарушение свёртывания можно умень­шить введением свежезамороженной плазмы, ко­торая эффективна в течение нескольких часов (табл. 4-2).Однако даже у больных с показателя­ми П В и количества тромбоцитов, приемлемыми для проведения инвазивных процедур (ПВ менее17с и количество тромбоцитов более 30•109/л), может отмечаться увеличение времени кровотече­ния [3]. Анализ методом множественной линей­ной регрессии показывает, что время кровотече­ния независимо коррелирует с уровнем сыворо­точного билирубина в сыворотке и количеством тромбоцитов.

В целом если у больных с заболеванием печени нет кровотечения, то, за исключением терапии ви­тамином К,, необходимость в других мероприяти­ях по восстановлению нормальной функции свёр­тывающей системы отсутствует. Трансфузия кон­сервированной крови позволяет восполнить недостаток протромбина, факторов VII, VIIIи X. Свежая кровь также служит источником фактора V и тромбоцитов. Свежезамороженная плазма —бо­гатый источник факторов свёртывания, особенно фактора V.

Десмопрессин,аналог вазопрессина, вызывает непродолжительное уменьшение времени крово­течения и ЧТВ (но не ПВ) наряду с повышением уровня фактора VIIIи фактора Виллебранда. Ин­фузии десмопрессина могут быть эффективны для остановки кровотечения у больных с хронически­ми заболеваниями печени [5J.

Лечение ДВС-синдрома осуществляют путём ус­транения факторов, запускающих его развитие, та­ких как инфекция, шок и дегидратация. Чаще используют свежую кровь, однако, если её нет, пе­реливают эритроцитную массу и свежезаморожен­ную плазму. Течение ДВС-синдрома обычно не­тяжёлое, и необходимость в терапии гепарином, как правило, не возникает.

При тромбоцитопении используют концентра­ты плазмы, богатые тромбоцитами. Их инфузии можно проводить с целью «прикрытия» процедур, например трансъюгулярной биопсии печени у боль­ного с тяжёлой тромбоцитопенией.

Трансплантация печени

Предоперационные нарушения свёртывания кро­ви являются следствием поражения печени. Эти на­рушения, а также операционная кровопотеря слу­жат основанием для проведения заместительной те­рапии 20дозами эритроцитной массы и 15дозами тромбоцитов. Прогноз зависит от количества переливаемой крови и её компонентов [41.Во время хи­рургического вмешательства активируются процес­сы свёртывания и фибринолиза. На беспечёночном этапе операции отмечается сниженное выведение активированных белков и ингибиторов. Послеопе­рационные показатели свёртывания крови зависят от состояния трансплантированной донорской пе­чени. Если функция донорского органа оказалась скомпрометированной, после реваскуляризации мо­жет развиться выраженная дефибринация с после­дующим неконтролируемым кровотечением.

Таблица 4-2.Стандартная подготовка больного к инвазивным вмешательствам, включая операцию

Исследование

Определение ПВ Определение ЧТВ Определение количества тромбо­цитов

Рекомендации

Полное воздержание от приёма ал­когольных напитков не менее чем в течение недели до вмешательства Внутримышечные инъекции вита­мина К по 10мг

При необходимости

Переливание свежезамороженной плазмы Переливание тромбоцитной масы

Гемолитическая желтуха

При гемолитической желтухе высвобождается значительное количество гемоглобина, которое может достигать 45г/сут при норме 6,25г/сут. Соответственно отмечается нарастание уровня би­лирубина в сыворотке, 85%которого составляет неконъюгированная фракция. Повышение уровня конъюгированного билирубина происходит, воз­можно, вследствие задержки его выведения.

Даже при максимальной выработке жёлчного пигмента (1500мг/сут, что в 6раз превышает нор­му) уровень билирубина в сыворотке повышается лишь до 35—50мкмоль/л (2—3мг%). Это обуслов­лено способностью печени связывать большие ко­личества пигмента. Если у больных с гемолитичес­кой желтухой уровень билирубина превышает 70— 85мкмоль/л, то возможно наличие дополнительного фактора (печёночно-клеточная дисфункция или по­чечная недостаточность). Следует учесть, что ане­мия сама по себе подавляет функцию печени.

Неконъюгированный билирубин не растворяет­ся в воде и не выделяется с мочой. Даже при по­вышении уровня конъюгированного билирубина в сыворотке при гемолизе с помощью чувствитель­ных тестов в моче можно обнаружить лишь не­большие количества билирубина.

Существенно возрастает экскреция жёлчных пигментов, и в кале обнаруживаются большие ко­личества стеркобилиногена. Каждый миллиграмм стеркобилиногена соответствует распаду 24мг гемоглобина. Этот показатель является лишь при­близительным, так как значительная часть пигмен­та гема в фекалиях происходит не из гемоглобина зрелых эритроцитов, а из других источников.

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Распад гемоглобина сопровождается высвобож­дением железа, в связи с чем большинство типов гемолитической анемии сопровождается тканевым сидерозом.

Печень имеетнормальные размеры и красно-ко­ричневую окраску вследствие повышенного отло­жения железа. Гистологическое исследование вы­являет гранулы железа в клетках Купффера, круп­ных макрофагах портальных трактов и в меньшей степени в паренхиме печени (рис. 4-3).

При тяжёлой анемии отмечаются центрозональное расширение синусоидов и жировые измене­ния. Локальные очаги некроза гепатоцитов связа­ны с обструкцией сосудов, впадающих в синусои­ды, лизирующимися повреждёнными клетками или с непосредственным влиянием гемолиза на печё­ночные клетки. Клетки Купффера обычно набух­шие, изредка встречаются гиперпластические оча­ги эритропоэза. Жёлчный пузырь и жёлчные пути содержат тёмную вязкую жёлчь. У половины или двух третей больных обнаруживаются пигментные конкременты из билирубината кальция. Вторич­ный холецистит может осложниться образовани­ем множественных фасетчатых, смешанных по со­ставу жёлчных камней.

Селезёнкаувеличена, мягкой консистенции и забита эритроцитами.

В красном костном мозгеотмечаются гиперплас­тические изменения.

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Картина заболевания зависит от этиологии, но определённые симптомы и признаки характерны для всех форм гемолиза.

Выраженность анемиизависит от соотношения скорости распада и образования эритроцитов. Она быстро нарастает при кризах, когда у больного отмечаются боли в животе и конечностях, лихо­радка, головная боль, а иногда даже падение арте­риального давления и коллапс.

Желтухаобычно слабо выражена, кожа имеет лимонно-жёлтый оттенок. Желтуха быстро усили­вается при гемолитических кризах или при нали­чии сопутствующего нарушения экскреции жёл­чи, например при вирусном гепатите, холедохолитиазе или почечной недостаточности.

Пигментные жёлчные камнимогут сопровож­даться признаками хронического холецистита.

Рис. 4-3.Гемолитическая желтуха. Архитектоника печени не нарушена. В гепатоцитах, клетках Купффера и особенно в крупных макрофагах портальных трактов (П) видно увели­ченное количество железа. Окраска ферроцианидом, х90.

Камни общего жёлчного протока могут вызывать механическую желтуху, а одновременное наличие двух типов желтухи затрудняет интерпретацию кли­нической картины. При наличии жёлчных камней у детей всегда следует иметь в виду их возможную гемолитическую природу.

Язвы или пигментация в местах их заживления, обычно в области внутренней или наружной ло­дыжки, встречаются при некоторых типах гемоли­тической анемии.

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Анемия бывает выражена в разной степени, и в мазке периферической крови будет видна активная регенерация. Количество ретикулоцитов обычно нарастает до 20%.Количество лейкоцитов, как пра­вило, увеличено.

В костном мозге отмечаются гиперпластические изменения, отношение количества клеток эритро­идного ростка к количеству клеток миелоидного ростка повышено.

Продолжительность жизни меченых эритроци­тов уменьшена, отмечается их усиленный захват селезёнкой.

При некоторых наследственных анемиях может отмечаться перегрузка железом, не связанная с транс­фузиями. Она особенно выражена при значитель­ной неэффективности эритропоэза, например при врождённых дизэритропоэтических анемиях, врож­дённой сидеробластной анемии и промежуточной та­лассемии, а также может встречаться при дефиците пируваткиназы |15|. Остаётся неясной роль гетеро- или гомози готности по гену наследственного гемохроматоза.

КАЛ И МОЧА

Кал тёмного цвета с повышенным содержанием стеркобилиногена. В моче повышено содержание уробилиногена. Когда имеется выраженная жел­туха, билирубин в моче выявляется довольно ред­ко. При быстром распаде эритроцитов в моче может появиться свободный гемоглобин, а микроскопи­ческое исследование мочи выявляет пигментиро­ванные цилиндры.

БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СЫВОРОТКИ

В сыворотке повышен уровень неконъюгиро­ванного билирубина. В то же время уровень конъ­югированного билирубина повышается лишь не­значительно.

Активность ЩФ, уровни альбумина и глобулинов в пределах нормы. Уровни гаптоглобинов в сыво­ротке снижены. Снижен также уровень сывороточ­ного холестерина. При чрезвычайно остром гемоли­зе в сыворотке может обнаруживаться метгемальбумин. Уровень сывороточного ферритина повышен. Возможно выявление свободного гемоглобина.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Отличить гемолитическую желтуху от других форм желтухи обычно не представляет трудностей. Отсутствие болей, зуда, тёмный цвет кала и нор­мальная активность ЩФ являются ключевыми критериями, позволяющими отличить её от холес­татической желтухи. Отсутствие признаков печё­ночного поражения, нормальные уровни активно­сти АлАТ и белков сыворотки позволяют отграни­чить гемолитическую желтуху от вирусного гепатита и цирроза печени.

Дифференциальный диагноз гемолитической желтухи и врождённой неконъюгированной гипер­билирубинемии может быть затруднён в связи с уменьшением продолжительности жизни эритро­цитов у многих больных с синдромом Жильбера.

Печень при гемолитических анемиях

Наследственный сфероцитоз [4]

Основными признаками являются желтуха, ане­мия, спленомегалия и жёлчные камни, однако за­болевание характеризуется более широким спект­ром клинических проявлений, начиная с отсутствия каких-либо симптомов и заканчивая внутриутроб­ной гибелью плода. Тип наследования доминант­ный или рецессивный. В 70%случаев молекуляр­ным дефектом является мутация в анкирине —од­ном из компонентов цитоскелета эритроцитов |5|.

В дошкольном и подростковом возрасте желту­ха встречается редко. Средний уровень сывороточ­ного билирубина составляет 35мкмоль/л (2мг%) и колеблется от 10до 100мкмоль/л. Интенсивная желтуха наблюдается редко. Она может развиться у новорождённых и привести к появлению при­знаков ядерной желтухи.

Образование жёлчных камней зависит от возраста и редко встречается у детей младше 10лет. При­близительно у половины больных наличие кам­ней сопровождается клиническими проявлениями. Камни удаляют обычно во время спленэктомии.

Наследственный эллиптоцитозобычно неопас­ное заболевание с компенсированным гемолизом. Генетический дефект обусловлен мутацией в бел­ке мембраны цитоскелета эритроцитов. Изредка у больных может развиться активная декомпенси­рованная гемолитическая анемия.

Различные дефекты ферментов

Известно, что многие наследственные несфероцитарные анемии являются следствием различных дефектов в метаболизме эритроцитов. Последние включают дефицит пируваткиназы или триозофосфатизомеразы или ферментов пентозофосфатного пути —таких, как Г-6-ФД. Эти состояния играют особенно важную роль в этиологии желтухи ново­рождённых. Клонирован ген, обусловливающий де­фицит Г-6-ФД, и раскрыто множество мутаций. Этими мутациями можно объяснить широкий спектр клинических проявлений данного состоя­ния: от гемолиза неонатального периода (после ин­фекции или после приёма некоторых лекарств) до хронической анемии, не связанной ни с одним из этих факторов. В настоящее время раскрыты ва­рианты гена, при которых не наблюдается суще­ственного снижения ферментативной активности эритроцитов [1].

Вирусный гепатит может усиливать разрушение эритроцитов, дефицитных по Г-6-ФД, и вызывать, таким образом, острую гемолитическую анемию с очень высоким уровнем билирубина в сыворотке.

Серповидноклеточная анемия

Аномальный гемоглобин кристаллизуется в эрит­роцитах при сниженном насыщении крови кисло­родом. Заболевание проявляется гемолитически­ми кризами с острым болевым синдромом. При кризах может развиваться острое поражение пече­ни. Отмечаются боли в правом верхнем квадранте живота, лихорадка, интенсивная желтуха, которые сопровождаются системными и гематологическими признаками серповидноклеточной анемии. Это помогает отличить серповидноклеточную анемию от камня общего жёлчного протока. Редко наблю­дается фульминантная печёночная недостаточность [13].Болезнь может проявиться клинической кар­тиной внутрипеченочного холестаза, однако это не является характерным [10].При гистологическом исследовании выявляют внутриканальцевый холе­стаз, дилатацию синусоидов, гиперплазию клеток Купффера и эритрофагоцитоз.

Может наблюдаться хроническое повышение активности сывороточных трансаминаз или ЩФ с образованием рубцов печени. Это бывает обуслов­лено несколькими факторами, включая микровас­кулярный стаз с повторными эпизодами ишемии и трансфузионные осложнения (гемосидероз и ви­русный гепатит) [3].

Желтуха, сопровождающая серповидноклеточную анемию, всегда чрезвычайно интенсивная; при этом высокий уровень билирубина в сыворотке обуслов­лен сочетанием гемолиза и нарушения функции ге­патоцитов. Сама по себе интенсивность желтухи не является показателем тяжести процесса. Особенно высокий уровень билирубина встречается при со­путствующем вирусном гепатите или обструкции жёлчных протоков.

Жёлчные камни обнаруживают у 25%детей и50-70%взрослых, гомозиготных по серповиднок­леточной анемии. Чаще камни находятся в жёлч­ном пузыре, реже —в протоках. У двух третей боль­ных камни не дают симптомов [2]. Около 55%кам­ней рентгеноконтрастны. Высокая частота камней жёлчного пузыря частично может быть обусловле­на изменениями объёма жёлчного пузыря и его сократительной функции [6].

ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Активные и зажившие участки некроза могут быть результатом аноксии, вызванной обструкци­ей сосудов вклинившимися серповидными эрит­роцитами или клетками Купффера, набухшими в результате фагоцитоза проходящих через печень эритроцитов. В просвете расширенных синусои­дов становится видна пеноподобная сеть фибри­на. Этот внутрисинусоидальный фибрин может привести позднее к отложению волокон в простран­стве Диссе и сужению синусоидов. Хорошо замет­ны жёлчные сгустки. Жировые изменения прежде всего обусловлены анемией, а гемосидероз —мно­жественными трансфузиями.

Классическими признаками являются наличие внутри синусоидов серповидных эритроцитов, эритрофагоцитоз клетками Купффера и ишемичес­кий некроз. Однако на основании этих гистологи­ческих признаков трудно объяснить тяжёлое на­рушение функции печени [8|. Эти изменения на­ходят главным образом при исследовании аутоп­сийного материала. При биопсии печени чаще выявляют гистологическую картину, более харак­терную для заболеваний, осложняющих основное заболевание, например септицемии или сопутству­ющего вирусного гепатита |11].

ЭЛЕКТРОННО-МИКРОСКОПИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Электронно-микроскопические изменения при серповидноклеточной анемии аналогичны таковым при гипоксии. Выявляются синусоидальные агре­гаты из серповидных эритроцитов, фибрина и тромбоцитов с увеличенным количеством колла­гена, а иногда фрагменты базальных мембран в про­странстве Диссе.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ

При бессимптомном течении обычно отмечают­ся повышение активности сывороточных транс­аминаз и гепатомегалия [12].Трансфузионная те­рапия может осложняться гепатитом В и С, а так­же перегрузкой железом.

Приблизительно у 10%больных серповидно-клеточные кризы протекают с избирательным по­ражением печени. Криз продолжается 2—3нед и проявляется болями в животе, лихорадкой, желту­хой, увеличенной плотной печенью и повышени­ем активности трансаминаз. У некоторых больных криз провоцируют сальмонеллезная инфекция или дефицит фолиевой кислоты.

Острая печёночная недостаточность, которая обычно сопровождается холестазом, встречается редко. Отмечается очень интенсивная желтуха со значительным увеличением ПВ и энцефалопатией, но только при умеренном повышении активности трансаминаз. Биопсия печени выявляет изменения, характерные для серповидноклеточной анемии, с выраженным некрозом зоны 2и холестазом. Диф­ференциальная диагностика между серповидноклеточным кризом и вирусным гепатитом затруднена. В целом при вирусном гепатите боли менее интен­сивные, более выражена желтуха и длительно со­храняется повышение активности трансаминаз. Раз­граничению помогают биопсия печени и исследо­вание маркёров вирусов гепатита. Облегчение может принестиобменное переливание крови [13].

Обменное переливание крови оказывается эф­фективным также и при длительном внутрипече­ночном холестазе, вызванном серповидноклеточ­ной анемией 110].

Острый холецистит и холедохолитиаз могут си­мулировать печёночный криз или вирусный ге­патит. Важным исследованием, направленным на исключение обструкции жёлчных путей, является эндоскопическая или чрескожная холангиография. Холецистэктомия часто сопровождается осложне­ниями и в связи с этим показана только при боль­ших трудностях дифференциальной диагностики с абдоминальными кризами или при наличии явных симптомов желчнокаменной болезни. Частоту позд­них послеоперационных осложнений можно умень­шить проведением предоперационной обменной трансфузии [2[.

К частым проявлениям относятся язвы на ниж­них конечностях. Верхняя челюсть гипертрофиро­вана, немного выдаётся вперёд. Пальцы рук напо­минают барабанные палочки. Рентгенологически вы­являются признаки деформации костей, включая разрежение и сужение коркового слоя длинных кос­тей, и кажущаяся «волосатость» черепа.

Талассемия

При талассемии гемолитические кризы с лихо­радкой и реактивными изменениями в костном мозге сходны с наблюдаемыми при серповидноклеточной анемии. В печени выявляется сидероз, а иногда фиброз. Прогрессирование гемосидероза может приводить к развитию истинного гемохро­матоза, требующего постоянного лечения деферроксамином (см. главу 21).Количество окрашива­емого железа в гепатоцитах может быть больше у больных с удалённой селезёнкой, которая, как из­вестно, депонирует железо.

Посттрансфузионный гепатит В и С может при­вести к хроническому заболеванию печени.

Также возможно развитие внутрипеченочного холестаза, механизм которого неясен. Течение за­болевания может осложняться образованием жёлч­ных камней.

В недалёком прошлом наиболее частой причи­ной смерти больных с гомозиготной талассемией была сердечная недостаточность, однако с повы­шением качества лечения, в частности с примене­нием хелаторов железа, клиническое течение за­болевания изменилось.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение талассемии может включать фолиевую кислоту, гемотрансфузии, применение хелаторов железа, противовирусные препараты, пневмокок­ковую вакцинацию и в ряде случаев спленэкто­мию. Также возможна трансплантация костного мозга, однако выживаемость после этой процеду­ры у больных с заболеваниями печени ниже [9].

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия —ред­кое заболевание, которое проявляется внутрисо­судистым комплементопосредованным гемолизом. Дефект обусловлен мутацией генаPIG-Aна Х-хромосоме [14],что приводит к недостаточному био­синтезу гликозилфосфатидилинозитольного якоря. Это ведёт к отсутствию некоторых белков на по­верхности эритроцитов, которые становятся чув­ствительными к лизису при более низком рН крови, отмечаемом во время сна. При эпизоде ге­молиза вследствие гемоглобинурии утренняя пор­ция мочи может быть коричневого или краснова­то-коричневого цвета.

У больных остро появляются тёмная, с красно­ватым оттенком желтуха и увеличение печени. Вследствие гемолиза может быть повышена актив­ность АсАТ, и исследование сыворотки показыва­ет дефицит железа (в результате потери с мочой гемоглобина). Гистологическое исследование пе­чени обнаруживает незначительный центрозональный некроз и сидероз.

Заболевание может осложняться тромбозом пе­чёночных вен. Описаны изменения жёлчных про­токов, аналогичные наблюдающимся при первич­ном склерозирующем холангите, которые, возмож­но, обусловлены ишемией [7].

Приобретённая гемолитическая анемия

Гемолиз при приобретённой гемолитической анемии обусловлен внеэритроцитарными причи­нами. Отмечаются незначительный сфероцитоз и лёгкое нарушение осмотической устойчивости эритроцитов.

В сыворотке повышен уровень неконъюгирован­ного билирубина, однако в тяжёлых случаях по­вышается уровень конъюгированного билирубина и отмечается его появление в моче. Это может быть связано с перегрузкой билирубином при наличии поражения печени. Кожные покровы умеренно желтушны. Трансфузия крови усиливает желтуху вследствие сниженной выживаемости донорских эритроцитов.

Гемолиз может быть идиопатическим.Нарастаю­щий гемолиз является в таком случае следствием аутоиммунизации. Проба Кумбса положительная.

Приобретённыйгемолиз может осложнять тече­ние других заболеваний, особенно поражающих ретикулоэндотелиальную систему. К ним относят­ся болезнь Ходжкина, лейкозы, ретикулосаркома, карциноматоз и уремия. При печёночно-клеточной желтухе анемия также частично обусловлена гемо­лизом. Проба Кумбса обычно отрицательная.

Аутоиммунная гемолитическая анемия является редким осложнением аутоиммунного хроническо­го гепатита и первичного билиарного цирроза.

Болезнь Вильсона может впервые проявиться гемолитическими кризами (см. главу 22).

Гемолитическая болезнь новорождённыхописана в главе 24.

Трансфузия несовместимой крови

Переливание несовместимой крови сопровожда­ется ознобом, лихорадкой, болями в спине и по­яснице с последующим развитием желтухи. В моче выявляется уробилиноген. Функциональные печё­ночные пробы не изменены. В тяжёлых случаях в крови и моче обнаруживается свободный гемогло­бин. Трудности диагностики возникают при появ­лении желтухи после гемотрансфузии на фоне за­болевания, которое само по себе может осложнить­ся печёночно-клеточной недостаточностью или обструкцией жёлчных путей.

Печень при миело- и лимфопролиферативных заболеваниях

В печени находятся полипотентные клетки, ко­торые могут дифференцироваться на ретикулоэн­дотелиальные, миелоидные и лимфоидные клет­ки, которые могут подвергнуться злокачественно­му перерождению (лейкоз, лимфома). Оно обычно сочетается с системным заболеванием, редко раз­вивается как первичное заболевание печени. Сни­женная гемопоэтическая активность в костном мозге приводит к появлению очагов внекостномоз­гового гемопоэза в печени. При ретикулоэндоте­лиальных болезнях накопления поражаются как пе­чень, так и другие органы. В настоящем разделе рассматривается поражение печени при этой об­ширной группе заболеваний.

Печень может вовлекаться в разной степени. Клинические проявления поражения печени обыч­но отсутствуют, однако отмечается лёгкое откло­нение от нормы биохимических показателей её функции. В постановке диагноза помогает биопсия печени. Для установления типа клеток или забо­левания может понадобиться окраска срезов с ис­пользованием моноклональных антител. При оча­говом поражении требуется исследование серии срезов. Если сканирование выявляет очаговое по­ражение, целесообразна прицельная биопсия.

Редко первичное заболевание печени осложня­ется фульминантной печёночной недостаточнос­тью вследствие вытеснения гепатоцитов злокаче­ственными клетками. Это описано при остром лимфобластном лейкозе [10],неходжкинской лим­фоме [51],монобластной трансформации при хро­ническом миелолейкозе [36]и злокачественном гистиоцитозе [5]. Важно отдифференцировать эти заболевания от печёночной недостаточности вслед­ствие вирусного или лекарственного гепатита, так как при гемобластозе трансплантация печени про­тивопоказана [51].

Острые и хронические отклонения функциональ­ных печёночных проб могут быть следствием ле­чения основного заболевания, в связи с чем необ­ходимо пересматривать назначенные препараты.

Использование более агрессивной химиотерапии повышает риск гепатотоксических лекарственных реакций. Множественные гемотрансфузии являют­ся частой причиной гепатита С и ни А ни В ни С и в меньшей степени гепатита В. Гепатит у больных с иммунодефицитом обычно характеризуется мягким течением. HBVспособен реактивироваться на фоне цитостатической или иммунодепрессивной терапии, после прекращения которой может развиться эпи­зод, подобный фульминантному гепатиту. Полага­ют, что это обусловлено эффектом «рикошета» на фоне восстановления функции иммунной системы и гибелью большого количества гепатоцитов, содер­жащих вирус [7, 27].

Миелопролиферативные заболевания, лейкозы или лимфомы могут осложняться желудочно-ки­шечным кровотечением. В ряде случаев это обус­ловлено пептическими язвами или эрозиями. Воз­никающий на фоне гиперкоагуляции тромбоз пе­чёночной, воротной или селезёночной вены может осложниться портальной гипертензией. У 14из 33 больных с тромбозом воротной вены неопухоле­вой природы были обнаружены признаки миело­пролиферативного заболевания [47].

Иногда портальная гипертензия является пресинусоидальной и обусловлена инфильтративны­ми поражениями портальных зон и синусоидов. В других случаях важную роль играет повышенный кровоток вследствие спленомегалии. При повы­шении давления заклинивания в печёночной вене и нормальном градиенте внутриселезёночного дав­ления может быть показана спленэктомия [29]. При системном мастоцитозе [9]и миелоидной метаплазии [38]возникновению портальной ги­пертензии может способствовать образование но­вых волокон в синусоидах. Портальный и центролобулярный фиброз может быть следствием ци­тостатической терапии, проводимой в связи с основным заболеванием.

Лейкоз

Миелолейкоз

При миелолейкозе печень увеличена, имеет глад­кую поверхность и плотную консистенцию; на раз­резе видны маленькие бледные узлы.

При микроскопическом исследовании (рис. 4-4 и 4-5)выявляют инфильтрацию портальных трак­тов и синусоидов незрелыми и зрелыми клетками миелоидного ряда. Незрелые клетки располагают­ся снаружи от стенки синусоидов.

Расширение портальных трактов отмечается за счёт инфильтрации миелоцитами и полиморфно­ядерными лейкоцитами (нейтрофилами и эозино­филами): видны также круглые клетки. Тяжи печеночных клеток сдавлены лейкемическими скоп­лениями.

Рис. 4-4.Миелолейкоз. Архитектоника печени не измене­на. однако в синусоидах и портальных трактах (П) увеличе­но количество клеток миелоидного ряда. В —печёночная венула. Окраска кармином по Бесту, х70.

Рис. 4-5.Миелолейкоз. В стенке синусоидов видны клетки миелоидного и лимфоидного ряда, лежащие кнаружи от эн­дотелиального слоя. Окраска по Лейшмену, х350.

Лимфолейкоз

Макроскопически печень умеренно увеличена с бледными участками на разрезе.

Микроскопически (рис. 4-6)лейкемическая ин­фильтрация выявляется только в портальных трак­тах, являющихся в норме участками локализации лимфоидной ткани в печени. Портальные тракты расширены и содержат зрелые и незрелые клетки лимфоидного ряда. Синусоиды не поражаются. Печёночные клетки не изменены.

Рис. 4-6.Лимфолейкоз. Архитектоника печени не наруше­на, однако портальный тракт (П) содержит много клеток лимфоцитарною ряда. Синусоиды не поражены. В —печё­ночная венула. Окраска кармином по Бесту, х70.

Волосатоклеточный лейкоз

Обычно имеет место вовлечение печени, однако специфические клинические и биохимические при­знаки её поражения наблюдаются редко. Гистоло­гическое исследование выявляет инфильтрацию синусоидов и портальных трактов мононуклеар­ными светлыми клетками с застоем в синусоидах и их четкообразными изменениями [52J. Ангиоматозные поражения, обычно перипортальные, представляют собой заполненные кровью полос­ти, выстланные волосатыми клетками. В залитых метакрилатом гистологических препаратах ткани печени в волосатых клетках обнаруживают актив­ность тартратрезистентной кислой фосфатазы [52].

Трансплантация костного мозга

У большинства больных в пределах 12мес после трансплантации костного мозга (ТКМ) развиваются печёночные нарушения [15].Изменения варьиру­ют от изолированного нарушения функциональ­ных печёночных проб до нарушения коагуляции, развития асцита и печёночно-почечной недоста­точности. Эти изменения могут быть вызваны мно­гими причинами и их сочетанием (табл. 4-3).На­личие предшествующего заболевания печени по­вышает риск их развития.

В первые 15нед наиболее частыми причинами печёночных нарушений являются острая болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ), внутри-печёночная веноокклюзионная болезнь, реакции на лекарственные препараты и инфекции [44].

Системные проявления острой БТПХ(сыпь и понос) сопровождаются желтухой и повышением активности печёночных ферментов. Это осложне­ние развивается обычно через 3—8нед после ТКМ. Печёночные нарушения могут сохраняться длитель­ное время и приводить к развитию холестатичес­кой хронической БТПХ с поражением внутрипе­ченочных жёлчных протоков. Хроническая БТПХ может возникать такжеdenovo.

Появление желтухи, болезненно увеличенной печени, увеличение массы тела и асцит в первые недели после ТКМ свидетельствуют в пользу диа­гноза веноокклюзионной болезни.Её развитие яв­ляется следствием проведения за 5—10дней до инфузии костного мозга лечения цитостатиками в высоких дозах. По данным разных авторов, ча­стота этого осложнения колеблется примерно от5до 60%и более. Это, вероятно, отражает разли­чие между группами больных, режимами пред­операционной подготовки и диагностическими критериями. У лиц с тяжёлым поражением ле­тальность высокая и составляет около 50%.Еди­ное мнение о необходимости гистологического подтверждения венозной окклюзии отсутствует. Обычная чрескожная биопсия печени часто про­тивопоказана из-за тромбоцитопении, гипокоагуляции и асцита. Опасность развития осложнений существенно снижается при проведении чрезвенозной биопсии печени, однако и при ней воз­можны геморрагические осложнения [42].При чрезвенозной биопсии можно измерять также дав­ление заклинивания в печёночной вене [42].Для лечения больных веноокклюзионной болезнью пе­чени (например, для проведения тромболитичес­кой терапии) может понадобиться биопсия для под­тверждения диагноза, поставленного на основании клинической картины. Четыре гистологических признака коррелируют с тяжестью клинических проявлений заболевания: окклюзия печёночных венул, эксцентрическое сужение просвета (флебосклероз), некроз гепатоцитов и синусоидальный фиброз [41].Эти признаки свидетельствуют о том, что обширное повреждение структур зоны 3обус­ловлено цитостатической терапией.

Оппортунистические грибковые и бактериальные инфекцииразвиваются на фоне нейтропении и мо­гут вызывать нарушения функции печени;вирус­ные инфекциивозникают позднее.

Для установления причины поражения печени следует учитывать:

1)временную связь между возникновением за­болевания и приёмом лекарств, введением химио­препаратов, лучевой терапией и инфузией кост­ного мозга;

2)дозу цитостатиков в процессе подготовки к ТКМ;

3)источник донорского костного мозга;

4)результаты вирусологического исследования сыворотки больного до начала лечения;

5)степень иммуносупрессии;

6)признаки системного заболевания Важную роль играют результаты вирусологичес­кого и бактериологического исследования. Часто причиной поражения печени служат одновремен­но несколько факторов. Исследования показали эффективность чрезвенозной биопсии печени в выборе лечения более чем у 80%больных [42].

Клиническая ценность изотопной сцинтиграфии и ультразвукового исследования (УЗИ) печени и жёлчных путей, проводимых в посттранспланта­ционном периоде, сомнительна. [21].Допплеров­ское УЗИ при веноокклюзионной болезни печени не имеет диагностического значения. [45].

Таблица 4-3.Гепатобилиарные заболевания и ТКМ

Поражение печени

Причины

Предшествующее

Грибковое

Гранулоцитопения

Вирусное (гепатит В, С)

Трансфузии продуктов крови

Лекарственное

Приём лекарств

Поражение жёлчных системы

Камни

Посттрансплантационное

Ранняя нейтропеническая фаза (до 4нед)

Острая БТПХ

Донорский костный мозг

Веноокклюзионная болезнь

Цитостатическая терапия

Узловая регенеративная гиперплазия

Индуцированние лекарством

В том числе полное парентеральное питание

Внепеченочный бактериальный сепсис

Бактерии/эндотоксины

Грибковое

Болезнь жёлчных путей

Сгущение жёлчи (сладж)

Промежуточная фаза (4—15нед)*

Вирусная инфекция

Сгущение жёлчи (сладж)

Поздняя фаза (более 15нед)

Хроническая БТПХ

Полиорганная болезнь

Хроническая вирусная инфекция

Грибковое

Иммуносупрессия

Рецидив опухоли

* К этой группе относятся также поражения печени, возникшие в ранней фазе посттрансплантационного периода.

Лимфома

Вовлечение печени отмечается приблизительно у 70%больных с лимфомой и свидетельствует о IV стадии заболевания [22].Оно может быть выраже­но диффузной инфильтрацией, очаговыми опухо­левидными образованиям, клеточной инфильтра­цией портальных зон, эпителиоидноклеточной ре­акцией или лимфоидными скоплениями [22].Из­редка лимфоматозная инфильтрация проявляется острой печёночной недостаточностью [51].

В большинстве случаев поражение печени при болезни Ходжкина характеризуется распростране­нием опухолевой ткани из портальных трактов. В состав инфильтрата входят лимфоциты, крупные бледные эпителиоидные клетки, эозинофилы, плазматические клетки и гигантские клетки Рид-Штернберга (рис. 4-7).Позднее в ретикулярных волокнах опорной соединительной ткани обнару­живаются фибробласты.

У больных с установленным диагнозом болезни Ходжкина с внепеченочными проявлениями и от­сутствием явных клеток Рид-Штернберга в биопта­тах печени о вовлечении органа свидетельствуют наличие портальных инфильтратов диаметром бо­лее 1мм, изменения по типу острого холангита, отёк портальных трактов и их инфильтрация пре­имущественно атипичными лимфоцитами. Эти из­менения должны стимулировать проведение более углубленных исследований для выявления клеток Рид-Штернберга в других срезах [12].

При неходжкинской лимфоме обычно вовлече­ны портальные зоны. Мелкоклеточной лимфоме свойственна плотная, монотонная пролиферация кажущихся нормальными лимфоцитов. При более агрессивных лимфомах вовлекаются также порталь­ные зоны и образуются опухолевые узлы. Крупно­клеточная лимфома может инфильтрировать си­нусоиды [46].

При гистиоцитарном ретикулозе костного мозга большие количества ретикулярных клеток запол­няют синусоиды и портальные тракты. Иногда встречаются одиночные крупные инфильтраты.

При большинстве лимфом с вовлечением пече­ни или без него обнаруживают гранулёмы печени. Описан казеоз этих гранулём без признаков ту­беркулёза [25].Могут развиться осложнения —па­рапротеинемия и амилоидоз.

ДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Диагностика поражения печени может представ­лять чрезвычайные трудности. При отсутствии ге­патомегалии вовлечение маловероятно. Лихорад­ка, желтуха и спленомегалия повышают эту веро­ятность. Нарастание активности сывороточных трансаминаз и ГГТП свидетельствует о возмож­ном вовлечении, хотя часто неспецифическом [3].

Очаговые дефекты можно выявить посредством УЗИ, компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии. Могут обнаруживаться также увеличенные абдоминальные лимфатические узлы. Стерильные абсцессы печени часто становят­ся первым проявлением болезни Ходжкина [54].

Пункционная биопсия печени редко выявляет опухолевую ткань при нормальных результатах КТ. Лапаротомия, перитонеоскопия или прицельная биопсия печени под контролем УЗИ или КТ уве­личивают вероятность получения опухолевой тка­ни. Выявление при пункционной биопсии печени лишь эпителиоидной гистиоцитарной реакции не исключает вовлечения печени. Расширенные си­нусоиды в зонах 2и 3обнаруживаются у 50%боль­ных и могут служить ключом к диагнозу [8].

Начало заболевания с желтухи значительно зат­рудняет диагноз (табл. 4-4).У больных с желту­хой, лихорадкой и уменьшением массы тела все­гда следует рассматривать возможность лимфомы.

ЖЕЛТУХА ПРИ ЛИМФОМАХ (табл. 4-4)

Инфильтраты в печени могут быть массивными или занимать ограниченные участки. Самой частой причиной интенсивной желтухи являются крупные внутрипеченочные инфильтраты. Для диагностики необходимо гистологическое исследование. Обструкция жёлчных путей чаще встречается при неходжкинской лимфоме, чем при болезни Ходжкина [13].Это объясняется тем, что лимфа­тические узлы ворот печени менее подвижны, чем узлы, расположенные вдоль общего жёлчного про­тока, которые можно легко сместить в сторону. Иногда обструкцию обусловливают периампулярные узлы. В комплекс исследований входят эн­доскопическая или чрескожная холангиография, а также цитологическое исследование содержи­мого жёлчных протоков. Выявленная лимфома другой локализации привлекает внимание к этой опухоли как возможной причине обструкции жёл­чного протока. Отграничение лимфомы от дру­гих возможных причин внепеченочной обструк­ции жёлчных путей представляет большие труд­ности и зависит от результатов сканирования, холангиографии, а также цитологического и гис­тологического исследования.

Рис. 4-7.Болезнь Ходжкина. Портальные зоны инфильтри­рованы опухолевой тканью. Окраска гематоксилином и эози­ном, х70.

Редко идиопатическая внутрипеченочная, обыч­но холестатическая, желтуха встречается при ходжкинской [19]и неходжкинской лимфомах [49].Она не обусловлена инфильтрацией печени или сдав­лением жёлчного протока. Гистологическое ис­следование печени выявляет канальцевый холестаз, не связанный с лечением. Диагноз можно устано­вить после полного обследования. Гистологическое исследование ткани печени может выявить исчез­новение внутрипеченочных жёлчных протоков [19].

Таблица 4-4.Особенности желтухи при лимфоме

Желтухи, вызванная лимфомой

Инфильтраты в печени:

Сканирование. Биопсия печени

массивные

опухолевое образование

Обструкция желчных путей

Обычно в воротах печени

Проводят эндоскопическую или чрескожную холангиографию

Обычно неходжкинская лимфома

Внутрипеченочный холестаз

Редко

Биопсия печени:

«чистый» холестаз

потеря жёлчных протоков

Обычно ходжкинская лимфома

Гемолиз

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Положительная реакция Кумбса

Желтуха, связанная с лечением

Химиотерапия

Высокие дозы могут привести к фульминантной печёночной недостаточности (см. главу 18)

Облучение печени

Более чем 3000рад (см. главу 18)

Посттрансфузионная (гепатит С)

См. главу 16

Обострение гепатита В

См. главу 16

Сопутствующие инфекции

См. главу 27

В редких случаях интенсивная желтуха вызыва­ется гемолизом, который может быть обусловлен аутоиммунной гемолитической анемией с поло­жительной реакцией Кумбса. Желтуха усугубля­ется перегрузкой билирубином вследствие гемо­трансфузий.

Желтуха может быть также обусловлена химио­терапией. Почти все цитотоксические лекарства могут вызывать это осложнение при назначении их в достаточно высокой дозе. Наиболее часто желтуха развивается при использовании таких пре­паратов, как метотрексат, 6-меркаптопурин, ци­тозин-арабинозид, прокарбазин и винкристин. Имеется сообщение о смерти больного, которому проводился курс химиотерапии по протоколу ABVD(Схема лечения, к которой прибегают при неэффективности МОРР-терапии (см. с. 67). Аббревиатура от первых букв препаратов: адриамицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин. — Примеч. ред.)[24].Облучение печени в дозах, обычно превышающих 3500рад, также способствует раз­витию желтухи.

Посттрансфузионный вирусный гепатит В, С или ни А ни В ни С может развиться у больных со сни­женным иммунитетом. При этом следует учиты­вать также возможность развития сопутствующих инфекций.

ПЕРВИЧНАЯ ЛИМФОМА ПЕЧЕНИ [2, 53]

Это редкая лимфома, как видно из названия, поражает только печень. У 60%больных лимфома имеет вид солидной опухоли, у 35%она представ­лена множественными узлами и у 5%диффузно поражает печень [35].Гистологически это неходжкинская крупноклеточная В-, реже Т-клеточная лимфома. Основными проявлениями заболевания являются боли, гепатомегалия, пальпируемое обра­зование и повышение активности ЩФ и уровня билирубина в сыворотке. В 50%случаев отмечают­ся лихорадка, ночной пот и уменьшение массы тела. Лимфаденопатия отсутствует. В большинстве слу­чаев УЗИ и К.Т выявляют неспецифическое объём­ное образование в печени, однако может отмечать­ся диффузная гепатомегалия без признаков опухо­ли. Диагноз устанавливают на основании биопсии печени. В ряде случаев при гистологическом ис­следовании поначалу можно ошибочно заподозрить карциному или хронический гепатит, в других случаях выявляемый распространённый геморрагичес­кий некроз позволяет предположить синдром Бадда—Киари. Полезным диагностическим признаком является наличие распада инфильтрата.

Первичная лимфома печени может быть обна­ружена случайно или как осложнение СПИДа [39]. Плохой прогноз отмечается у больных с первич­ной лимфомой, развившейся на фоне цирроза пе­чени. Нормальный уровень а-фетопротеина и кар­циноэмбрионального антигена в сочетании с по­вышенной активностью ЛДГ у больного с наличием объёмного образования в печени наводит на мысль о возможности лимфомы.

ЛЕЧЕНИЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Применение более агрессивной комбинирован­ной полихимиотерапии существенно улучшает прогноз у больных с ходжкинской лимфомой с поражением печени, осложнённым желтухой. Ле­чение такое же, как при IVстадии заболевания, независимо от наличия желтухи. Аналогичным образом больным с идиопатическим холестазом проводят лечение, соответствующее таковому при лимфоме. При отсутствии эффекта от курса МОРР*-терапии проводят лечение по протоколуABVD. При сохранении желтухи некоторое улуч­шение можно получить от локального облучения в умеренных дозах.

При обструкции внепеченочных жёлчных путей проводят дистанционную лучевую терапию. При необходимости производят эндоскопическое или чрескожное стентирование общего печёночного или жёлчною протока.

Если причиной желтухи является лекарственная токсичность, можно изменить терапию или сни­зить дозы.

Лечение неходжкинской лимфомы, осложнённой желтухой, аналогично лечению при болезни Ходжкина.

При первичной лимфоме печени проводят хи­миотерапию, реже выполняют лобэктомию [2].

Лимфосаркома

Узлы лимфосаркомы можно обнаружить в пече­ни, особенно в портальных трактах. Макроскопи­чески они напоминают метастазы карциномы. Печень может также вовлекаться в процесс при гигантоклеточной фолликулярной лимфоме.

Множественная миелома

Поражение печени может наблюдаться при плаз­моклеточной миеломе; при этом отмечается ин­фильтрация синусоидов и портальных трактов плаз­матическими клетками. В результате сопутствую­щего амилоидоза возможно поражение печёноч­ных артериол.

Ангиоиммунобластная лимфаденопатия

Это заболевание напоминает болезнь Ходжкина. В печени отмечается полиморфная инфильтрация портальных зон (лимфоцитами, плазматическими и бластными клетками) без гистиоцитов или кле­ток Рид-Штернберга [16].

Внекостномозговое кроветворение

Примитивные ретикулярные клетки печёночных синусоидов и портальных трактов обладают спо­собностью созревать во взрослые эритроциты, лей­коциты или тромбоциты. Если стимул к регенера­ции крови достаточно сильный, эта функция мо­жет активироваться. У взрослых это встречается редко, в то время как у младенца с анемией мие­лоидная метаплазия в печени —явление частое. У взрослого человека она наблюдается при замеще­нии или инфильтрации костного мозга и особен­но при множественной миеломе, метастатической карциноме костей, миелофиброзе, миелосклерозе и при мраморной болезни костей Альберс-Шёнберга. Внекостномозговой гемопоэз осложняет все состояния, сочетающиеся с лейкоэритробластной анемией.

Удачным примером такого состояния является миелофиброз или миелосклероз, когда отмечается увеличенная печень с гладким плотным краем. Селезёнка значительно увеличена, а её удаление приводит к ещё большему увеличению размеров печени, повышению уровня билирубина и актив­ности ЩФ и ГГТП в сыворотке часто при отсут­ствии повышения активности сывороточных трансаминаз [31].Смертность после спленэктомии составляет 10—20%;иногда она вызвана наруше­нием функции печени вследствие усиления вне­костномозгового кроветворения.

Асцит наблюдается у небольшого числа больных с внекостномозговым кроветворением и может быть следствием портальной гипертензии или по­явления их перитонеальных очагов экстрамедул­лярного кроветворения после спленэктомии [26].

ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Гистологическая картина характеризуется суще­ственным увеличением количества клеток в ткани печени как в портальных трактах, так и в расши­ренных синусоидах (рис. 4-8).При этом встречаются

*Схема лечения комбинацией из четырёх препаратов: мех-порэтамина, винкристина (онковидин), прокарбазина и предни­зона. —Примеч. ред.тяжелое поражение печени встречается редко, в основном при гематологических нарушениях или агрессивном течении мастоцитоза. Узловая реге­неративная гиперплазия, поражение воротной вены и веноокклюзионная болезнь [32]могут приводить к портальной гипертензии и асциту. Последний свидетельствует о плохом прогнозе. У 5%больных развивается цирроз печени [18].

Гистиоцитоз, вызванный пролиферацией клеток Лангерханса (гистиоцитоз X)

В основе этого редкого заболевания лежат про­лиферация и агрегация клеток Лангерханса в ре­тикулоэндотелиальной системе. При электронно-микроскопическом исследовании выявляют трёх­слойные палочковидные структуры (гранулы Бирбека) в клетках, содержащих также нейроспецифический белок S-100. Это заболевание вклю­чает в себя несколько нозологических единиц, име­ющих общие симптомы: эозинофильную гранулё­му, протекающую с поражением костей; болезнь Хенда—Шюллера—Крисчена, для которой характер­ны эндокринные нарушения, поражение кожи; болезнь Леттерера—Сиве диссеминированного типа, проявляющуюся поражением лёгких, кост­ного мозга, кожи, лимфатических узлов, селезён­ки, печени. Механизм поражения печени неизве­стен. Холестаз обусловлен склерозирующим холан­гитом с поражением внутрипеченочных протоков[28]или пролиферацией гистиоцитарных клеток в перипортальных зонах [20].Поражение печени наблюдается у трети больных. Возможно развитие портальной гипертензии и кровотечения из вари­козно-расширенных вен пищевода. Печёночная недостаточность, обусловленная билиарным цир­розом, встречается редко. Трансплантация печени даёт хорошие результаты. При наблюдении за боль­ными в течение 7лет после операции рецидивы заболевания отсутствовали [55].

Рис. 4-8.Внекостномозговое кроветворе­ние. В печёночных синусоидах видны ме­гакариоциты (указаны стрелками), эрит­робласты, нормобласты и полиморфные клетки. Окраска гематоксилином и эози­ном. См. также цветную иллюстрацию на с. 769.

Болезни накопления липидов

Липидозы —болезни, сопровождающиеся отло­жением в клетках ретикулоэндотелиальной систе­мы больших количеств липидов. Классификация этих болезней основывается на типе накапливае­мого липида: холестерина при ксантоматозе, цереброзида при болезни Гоше, сфингомиелина при болезни Ниманна—Пика.

Первичный и вторичный ксантоматоз

Холестерин в основном накапливается в коже, сухожильных влагалищах, костях и кровеносных сосудах. Печень поражается редко, однако в печё­ночной ткани могут выявляться изолированные очаги холестеринсодержащих пенистых гистиоци­тов. Исследование печени не имеет диагностичес­кого значения.

Болезнь накопления эфиров холестерина [4]

Это редкое заболевание связано с недостаточ­ностью кислой гидролазы эфиров холестерина и имеет относительно доброкачественное течение; наследование происходит по рецессивному типу. Характерна бессимптомная гепатоспленомегалия. Печень оранжевого цвета, с избытком эфиров хо­лестерина и нейтрального жира в гепатоцитах. От­мечается также септальный фиброз.

Болезнь Гоше

Это редкое заболевание, наследуемое по аутосом­но-рецессивному типу, впервые описано в 1882г.[17];встречается в основном у евреев-ашкенази. Является самой частой лизосомальной болезнью накопления, обусловленной дефицитом в лизосо­мах фермента (3-глюкоцереброзидазы. Указанный дефицит приводит к накоплению субстрата этого фермента в клетках ретикулоэндотелиальной сис­темы всего организма, особенно в клетках печени, костного мозга и селезёнки.

Существует 3типа заболевания.

Тип 1(наблюдается у взрослых, имеет хрони­ческое течение) не сопровождается нейронопатией —самый мягкий и наиболее частый (среди ев­реев-ашкенази 1:500—2000)тип болезни. Централь­ная нервная система не поражается.

Тип 2(страдают дети, острое течение с пораже­нием нейронов) встречается редко. Кроме висце­ральных поражений, отмечается массивное фаталь­ное поражение нервной системы. Дети погибают в младенческом возрасте.

Тип 3(ювенильный, имеет подострое течение с поражением нейронов) встречается также редко. Характеризуется постепенным и неравномерным вовлечением нервной системы.

Полиморфизм заболевания обусловлен разнооб­разием мутаций в структурном гене глюкоцереброзидазы на хромосоме 1,хотя различная по тя­жести болезнь может наблюдаться и внутри одно­го специфического генотипа [33].Ключевая роль в степени повреждения отводится макрофагальной реакции в ответ на накопление глюкоцереброзида, но механизмы её неизвестны. Однако полный анализ специфических мутаций гена позволяет предсказать клиническое течение заболевания при выявленных генотипах [56].

Типичная клетка Гоше имеет диаметр прибли­зительно 70—80мкм, овальную или полигональ­ную форму и бледную цитоплазму. Она содержит два или более гиперхромных ядра, смещённых к периферии, между которыми параллельно друг другу проходят фибриллы (рис. 4-9).Клетка Гоше существенно отличается от пенистых клеток при ксантоматозе или болезни Ниманна—Пика.

Электронно-микроскопическое исследование.Накап­ливающийся (3-глюкоцереброзид, образующийся из распадающихся клеточных мембран, выпадает в осадок в лизосомах и образует длинные (20—40мм) трубочки, которые видны при световой микроско­пии. Сходные клетки могут обнаруживаться при хро­ническом миелолейкозе и миеломной болезни, при которых ускорен метаболизм-глюкоцереброзида.

Рис. 4-9.Болезнь Гоше. В мазках костного мозга видны крупные бледные клетки Гоше с нитчатой цитоплазмой и эксцентрически расположенным гиперхромным ядром. Окраска по Лейшмену, х600.

Хроническая форма у взрослых (тип 1)

Это наиболее часто встречающийся тип болез­ни. В большинстве случаев болезнь выявляется в возрасте до 30лет и имеет постепенное начало. Течение хроническое. Диагноз может быть впер­вые установлен в пожилом возрасте.

Клиническая картина разнообразна и проявляет­ся необъяснимой гепатоспленомегалией (особенно у детей), спонтанными переломами костей или бо­лями в костях и лихорадкой. Возможны также ге­моррагический диатез и неспецифическая анемия.

К клиническим признакам заболевания относят также пигментацию, которая может быть диффузной или очаговой; при этом кожа имеет рыжевато-коричневый цвет. На нижних конечностях может быть симметричная свинцово-серая пигментация за счёт отложения меланина. На конъюнктиве выяв­ляются жёлтые пингвекулы (рис. 4-10).

Рис. 4-10.Болезнь Гоше. По обеим сторонам от зрачка име­ются клиновидной формы пингвекулы в виде помутнений, похожих на жир.

Рис. 4-11.Болезнь Гоше. В гистологических препаратах печени между тяжами гепатоцитов видны участки, запол­ненные крупными бледными клетками (G) с маленькими тёмными ядрами. Окраска кармином по Бесту, х250.

Селезёнка огромных размеров, печень умерен­но увеличена, гладкая и плотная. Поверхностные лимфатические узлы обычно не поражаются.

Поражение печени часто сопровождается фиб­розом и нарушением функциональных печёночных проб. Активность ЩФ часто повышена, иногда возрастает активность трансаминаз [23].Могут раз­виться цирроз [43]и асцит. Портальная гипертен­зия нередко осложняется кровотечением из вари­козно-расширенных вен пищевода [1].

Рентгенография костей.Длинные трубчатые кос­ти, особенно дистальные отделы бедренной кости, расширены настолько, что имеющееся в норме су­жение в надмыщелковой области исчезает. Карти­на при этом напоминает колбочку Эрленмейера.

В мазках костного мозгаможно видеть клетки Гоше, имеющие диагностическое значение (см. рис. 4-9).

Аспирационную биопсию печениследует произво­дить при отрицательных результатах стернальной пункции. Поражение печени носит диффузный ха­рактер (рис. 4-11).

Изменения периферической крови.При диффуз­ном поражении костного мозга отмечается лейко-эритробластическая картина. Напротив, лейкопе­ния и тромбоцитопения с увеличением времени кровотечения могут сопровождаться лишь умерен­ной гипохромной микроцитарной анемией [40].

Диагноз устанавливают на основании определе­ния активности-глюкоцереброзидазы в смеси мо­нонуклеарных клеток, получаемых из венозной крови.

Изменения биохимических показателей.Актив­ность ЩФ часто повышена. Иногда возрастает активность трансаминаз [231.Уровень сывороточ­ного холестерина нормальный.

ЛЕЧЕНИЕ

Раньше специфической терапии этой болезни не существовало. Однако в последнее время была доказана клиническая эффективность внутривен­ных введений модифицированной плацентарной глюкоцереброзидазы, легли козилированной для избирательного захвата маннозовым лецитином на макрофагах. При этом отмечаются уменьшение раз­меров селезёнки и печени и улучшение гематоло­гических показателей. Клинического эффекта уда­лось добиться, используя меньшие дозы, чем при­менялись ранее [6, 34],что позволяет снизить стоимость лечения.

При чрезвычайно больших размерах селезёнки, а в ряде случаев при тромбоцитопении или при­обретённой гемолитической анемии производят спленэктомию или резекцию селезёнки. Полное удаление селезёнки приводит к более агрессив­ному поражению костей и повышению риска воз­никновения злокачественных опухолей [14].В бу­дущем успешная заместительная ферментная те­рапия устранит необходимость хирургического вмешательства.

При декомпенсированном циррозе производят трансплантацию печени [43|. Она не устраняет ме­таболический дефект, и для оценки степени по­вторного накопления липидов печени необходимо длительное наблюдение. Производят также ТКМ, однако её риск существенно выше, чем при про­ведении заместительной ферментной терапии.

Острая форма у младенцев (тип 2)

Острая форма болезни проявляется в первые 6мес жизни. Дети обычно умирают, не достигнув 2-летнего возраста. При рождении ребёнок выгля­дит здоровым. Затем развиваются поражение го­ловного мозга, прогрессирующая кахексия и на­рушение психического развития. Увеличиваются размеры печени и селезёнки, могут пальпировать­ся также поверхностные лимфатические узлы.

При аутопсиивыявляют клетки Гоше в ретику­лоэндотелиальной системе. Однако они не обна­руживаются в головном мозге, и патогенез его по­ражения остаётся неясным.

Болезнь Ниманна-Пика

Это редкое семейное заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается глав­ным образом у евреев. Болезнь обусловлена дефи­цитом фермента сфингомиелиназы в лизосомах клеток ретикулоэндотелиальной системы, что при­водит к накоплению сфингомиелина в лизосомах. Преимущественно поражаются печень и селезёнка.

Клетка имеет характерный вид: бледная, оваль­ной или округлой формы, диаметром 20—40мкм. В нефиксированном состоянии в ней видны гра­нулы; при фиксации жировыми растворителями гранулы растворяются, придавая тем самым клет­ке вакуолизированный и пенистый вид. Обычно имеется только одно или два ядра. При электрон­но-микроскопическом исследовании лизосомы видны как пластинчатые миелиноподобные обра­зования. Они содержат аномальные липиды.

Болезнь Нимана—Пика типа А(острая нейронопатическая форма) встречается у детей, кото­рые погибают, не достигнув 2-летнего возраста. Заболевание начинается в первые 3мес жизни и проявляется анорексией, уменьшением массы тела и задержкой роста. Печень и селезёнка увеличе­ны, кожа становится восковидной и приобретает жёлто-коричневую окраску на открытых частях тела. Поверхностные лимфатические узлы увели­чены. В лёгких возникают инфильтраты. Отмеча­ются слепота, глухота и психические нарушения.

На глазном дне выявляют вишнёво-красные пят­на, появляющиеся вследствие дегенерации сетчатки в области макулы.

Анализ периферической крови выявляет микро­цитарную анемию, а на более поздних стадиях могут обнаруживаться пенистые клетки Ниманна—Пика.

Заболевание может впервые проявиться переме­жающееся холестатической желтухой новорождён­ных.По мере развития ребёнка появляются невро­логические расстройства [50].

Болезнь Ниманна—Пика типа В(хроническая форма, протекающая без поражения нервной сис­темы) проявляется холестазом новорождённых, который разрешается спонтанно. Цирроз разви­вается постепенно и может привести к развитию портальной гипертензии, асцита и печёночной не­достаточности [37].Описаны случаи успешной трансплантации печени, произведённой в связи с печёночной недостаточностью [43].Хотя на про­тяжении 10-месячного наблюдения не было вы­явлено никаких признаков отложения липидов в печени, для оценки результата в отношении ме­таболических нарушений требуется более длитель­ное время.

Диагнозустанавливается на основании пункции костного мозга, которая выявляет характерные клетки Ниманна—Пика, или на основании сни­женного уровня сфингомиелиназы в лейкоцитах.

Трансплантация костного мозгапроизводилась у больных с ранним проявлением тяжёлого пораже­ния печени [48];предварительные результаты ока­зались обещающими. Отмечено снижение содер­жания сфингомиелина в печени, селезёнке и кост­ном мозге.

Синдром гистиоцитов цвета морской волны

Подобное состояние проявляется наличием в костном мозге и ретикулоэндотелиальных клетках печени гистиоцитов, приобретающих при окраске по Райту или Гимзе цвет морской волны. В клет­ках содержатся отложения фосфосфинголипидов и глюкосфинголипидов. Отмечается увеличение размеров печени и селезёнки. Прогноз заболева­ния обычно благоприятный, хотя описаны случаи развития у этих больных тромбоцитопении и цир­роза печени. Возможно, это состояние является одним из вариантов болезни Ниманна—Пика у взрослых [30].



Источник: studfile.net


Добавить комментарий