Ил 28 гепатит с

Ил 28 гепатит с

Risk of hepatitis C virus related hepatocellular carcinoma between subjects with spontaneous and treatment-induced viral clearance
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5546450/

Как спонтанный клиренс вируса гепатита C (HCV), так и достижение устойчивого вирусологического ответа (SVR) с помощью антивирусной терапии значительно снижают заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой (HCC). В настоящем исследовании было проведено сравнение риска ГЦК между двумя группами пациентов

В общей сложности 313 испытуемых со спонтанным клиренсом HCV (SC) и 564 пациентами с возрастом и по половому признаку в группе SVR, вызванной лечением, были зачислены для анализа.

Девятнадцать (2,2%) из 877 пациентов разработали HCC в течение 6 963 человеко-лет наблюдения. У 14 (2,5%) пациентов с СВР и у 5 (1,6%) пациентов с СК развился НСС (Р = 0,004). Кокс-регрессионный анализ факторов, прогнозирующих HCC, включал SVR (по сравнению с SC: отношение рисков [HR] / доверительный интервал 95% [CI]: 5,83 / 1,27-26,88), диабет (HR / CI: 3,41 / 1,21-9,58) и возраст (HR / CI: 1,07 / 1,01-1,14). Из 564 пациентов с УВО одиннадцать (5,9%) из 187 пациентов с стадией фиброза 2-4 (F2-4) и 2 (0,9%) из 226 пациентов с F01 разработали HCC (P = 0,01). По сравнению с субъектами СК только у пациентов с УВО с F2-4 (P

По сравнению с субъектами со спонтанным вирусным разминированием субъекты с вирусным клиренсом, вызванным вирусом против вируса, подвергаются высокому риску развития HCC, особенно если они имеют значительный фиброз печени. Эти результаты могут предоставить важную информацию для принятия решений относительно приоритизации существующих прямых противовирусных агентов в странах с ограниченными ресурсами.

Спонтанный серологический синдром вируса гепатита С (HCV) возникает у 20-30% пациентов после острой инфекции [1-3]. Субъекты со спонтанной серологией HCV подвергались значительно более низкому риску развития HCC по сравнению с теми, у кого была стойкая виремия HCV [4]. Хроническая инфекция HCV стала одной из ведущих причин гепатоцеллюлярной карциномы (HCC). По оценкам, глобальное население в 185 миллионов человек инфицировано HCV [5], что приводит к увеличению заболеваемости HCC, связанного с HCV во всем мире [6]. В течение последних десятилетий разработка успешной антивирусной терапии (например, достижение устойчивых вирусологических ответов, СВР) с использованием терапии на основе интерферона могла бы обеспечить устойчивое серологическое лечение ВГС в течение многих лет [7], что значительно уменьшало риск развития цирроза и развития HCC [8 -10]. Тем не менее, неясно, может ли серологическое лечение HCV, вызванное лечением, достигнутое SVR, снизить частоту HCC до такой же скорости, как у пациентов с самоограниченными инфекциями HCV. Мы рассмотрели этот вопрос, проведя исследование случая и контроля по возрасту и полу, используя клиническую когорту пациентов с хроническим гепатитом С (ХСН) с успешной антивирусной терапией и когортную группу пациентов со спонтанной серологией HCV.

В общей сложности 313 испытуемых в группе СК (участники, у которых была сероположительность против HCV и неопределяемая РНК ВГС на исходном уровне (n = 291), и те, у кого была сероположительность против HCV и определяемые уровни РНК HCV на исходном уровне, но РНК HCV не обнаруживалось после более чем на один год (n = 22)), а 564 пациентов с возрастом и полом в группе СВР были зачислены для анализа с последующим периодом наблюдения 4,224 и 2,739 человеко-лет соответственно. Базовые характеристики показаны в таблице 1. У пациентов с УВО были более высокие уровни сывороточных аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), более низкая доля благоприятной перевозки генотипов IL-28B и более высокая доля диабета, курение и потребление алкоголя , 11,5% пациентов с УВО и 6,7% пациентов с СК имели повышенные трансаминазы. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с повышенными трансаминазами была более высокая доля диабета (18,4% против 8,5%, Р = 0,03).

Примечание: SVR: устойчивый вирусологический ответ; АСТ: аспартатаминотрансфераза; ALT: аланинаминотрансфераза; IL-28: генотип интерлейкина-28B.

Девятнадцать (2,2%) из 877 пациентов разработали HCC более чем на 6 963 человеко-годах наблюдения, включая 14 (2,5%) пациентов с УВО и 5 (1,6%) пациентов с СК с частотой 0,51% и 0,12% на человеко-год , соответственно (P = 0,004) (рисунок 1 и таблица 2). При однофакторном анализе пациенты, у которых развился HCC, были старше, имели более высокую долю диабета и чаще были в группе SVR (по сравнению с SC) (таблица 2). Кокс-регрессионный анализ факторов, прогнозирующих HCC, включал лечение SVR (по сравнению с SC: HR / CI: 5,83 / 1,27-26,88, P = 0,024), диабет (HR / CI: 3,41 / 1,21-9,58, P = 0,02) и возраст (HR / CI: 1,07 / 1,01-1,14, P = 0,02) (таблица 2, модель 1).

HCC: гепатоцеллюлярная карцинома; HCV: вирус гепатита С; HR: отношение рисков; CI: доверительные интервалы.

Примечание: HCC: гепатоцеллюлярная карцинома; IL-28B: генотип интерлейкина-28B; HR: отношение рисков; CI: доверительные интервалы; F0-1: показатель фиброза Metavir 0 или 1; F2-4: показатель фиброза Metavir 2, 3 или 4.

У четырехсот тринадцати (73,2%) из 564 пациентов с СВР имелась гистология печени, доступная в течение шести месяцев после начала антивирусной терапии. Из них одиннадцать (5,9%) из 187 пациентов с F2-4 и два (0,9%) из 226 пациентов с F0-1 развили HCC (тест лог-ранга P = 0,01). По сравнению с испытуемыми SC только у пациентов с УВО с F2-4 (тест на ранжирование Р

HCC: гепатоцеллюлярная карцинома; HCV: вирус гепатита С; HR: отношение рисков; CI: доверительные интервалы.

На сегодняшний день большинство исследований, которые исследовали положительное влияние СВР на профилактику ХСС, связанных с HCV, по сравнению с пациентами, которые не смогли уничтожить вирус, или описали дифференциальные преимущества антивирусной терапии в разных подгруппах СВР [10]. Величина снижения риска ГЦК путем противовирусного лечения редко сравнивалась с самоограниченной инфекцией HCV. Субъекты с самоограниченной инфекцией HCV имеют общие факторы риска, связанные с окружающей средой и поведенческими факторами, с пациентами с ХГС. Выбор предметов со спонтанным клиренсом HCV в качестве компаратора может иметь преимущество в устранении смещения выбора при оценке клинических исходов, связанных с печенью [11]. В текущем исследовании мы продемонстрировали, что успешное уничтожение вирусов с помощью противовирусных препаратов значительно снижает HCC-связанность HCC. Тем не менее, риск остается выше по сравнению с субъектами со спонтанным вирусным разминированием, особенно среди пациентов с ранее существовавшим значительным фиброзом печени.

Спонтанная серологичность ДНК HBV и HBsAg являются важными предикторами снижения риска HCC, связанного с HBV [12]. Было высказано предположение о том, что HCC-рецидивирование встречается редко у пациентов с хроническим гепатитом B (CHB), у которых наблюдалось серологическое исследование HBsAg после аналогии с нуклеозидом [13]. С другой стороны, по сравнению с неактивными носителями CHB, существует высокий риск для HCC, даже если вирус был подавлен с помощью пероральной антивирусной терапии [14]. Генетическая нестабильность, связанная с вирусной интеграцией HBV, может играть определенную роль в канцерогенезе печени. В отличие от инфекции HBV, репликация HCV может быть прервана, что снижает риск HCC на 75% по сравнению с пациентами с вирусной персистенцией [10]. Результаты вызывают озабоченность по поводу клинического исхода вызванного лечением СВР по сравнению с самоограниченными инфекциями HCV. Мы наблюдали, что по-прежнему существует шестикратный риск HCC для лиц с успешной ликвидацией вирусов. Примечательно, что риск был подобен контролю у пациентов с УВО без значительного фиброза. Американская ассоциация по изучению заболеваний печени рекомендовала, чтобы пациенты с УВО с легкой болезнью печени получали такое же медицинское обслуживание, которое рекомендуется для пациентов, которые никогда не инфицировались HCV [15]. Одной из основных проблем лечения является приоритизация и обоснование пациентов с F2. Мы доказали, что у пациентов с ХГС с F2 риск ГЦК был в 6,6 раза выше, чем у пациентов с F0-1, если они оставались с резистентной виремией [16]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) обновила пациентов с показателем METAVIR ≥ 2 как имеющим «значительный фиброз». Следовательно, пациенты со значительным фиброзом имели десятикратный риск развития HCC, хотя они могли бы выиграть от успешной ликвидации HCV. Тщательный мониторинг развития HCC остается оправданным в этих группах пациентов [16]. Возраст был независимым фактором риска для HCC, что повторяет наш предыдущий вывод о том, что внимание следует также уделять пожилым пациентам, достигшим СВР [9]. Вопрос о влиянии диабета на ГЦК противоречив. Недавний метаанализ показал, что у пациентов с ХСН были более высокие риски ГЦК, если они обладают СД [17]. В то время как угроза уменьшается при успешной ликвидации HCV, она по-прежнему остается у пациентов с диабетом. Как следствие, пациентов с диабетом следует рассматривать как высокий приоритет для лечения [18] с постоянными последующими посещениями после противовирусной терапии.

Роль генетических вариантов Ил-28Б в реакции противовирусного лечения на основе интерферона хорошо документирована. Однако это влияет на HCC, связанный с HCC, остается неуловимым. Мы продемонстрировали, что неблагоприятный генотип Il-28B, генотип TG / GG rs8099917 TG / GG был связан с риском HCC в необработанной когорте [3]. С другой стороны, мы недавно продемонстрировали, что он больше не играл роли в когорте после лечения [19]. В текущем исследовании генетические варианты Ил-28Б также не определяли возникновение HCC у пациентов с вирусным разминированием. Это согласуется с гипотезой о том, что успешная ликвидация вируса может преодолеть бедные генетические предрасположенности с точки зрения возникновения HCC. Дальнейшие исследования в разных этнических группах заслуживают подтверждения нашей находки.

Одним из основных ограничений текущего исследования было то, что мы использовали пациентов с самоограниченными инфекциями HCV в качестве здорового контроля. Действительно, частота спонтанного клиренса HCV у пациентов с ХГС встречается редко [20]. Сообщалось, что до 17% пациентов, у которых есть самоограниченные инфекции HCV, очистили вирус после более чем 1 года воздействия [21]. Тем не менее, только 22 (7,56%) спонтанных сероконвертеров в нашем исследовании задерживали клиренс HCV, а влияние вирусной персистенции на хозяев с точки зрения фиброза печени и канцерогенеза печени может быть незначительным. Кроме того, различные характеристики между двумя группами могут препятствовать ассоциации с HCC. Спонтанные резольверы обычно моложе [11, 20]. Недавно было высказано предположение о том, что этот SC в популяции CHC обладает четырьмя характеристиками, более молодым возрастом, женским полом, низкими уровнями РНК HCV и коинфекцией HBV [20]. Среди них, возраст [9], секс и секс с двойной инфекцией HBV известны как факторы риска для HCC, связанного с HCV. В исследование не включалась двойная инфекция HBV. Мы попытались скорректировать влияние потенциальных факторов, проведя исследование по возрасту и полу. Пациенты с серопозитивностью HBs Ag были исключены. Однако в текущем исследовании мы не смогли исключить пациентов с оккультной инфекцией HBV (OBI). Влияние OBI в HCC остается противоречивым. Тем не менее было высказано предположение о том, что он оказывает меньшее влияние на HCC, связанный с HCV [22].

В заключение, вызванный обработкой СВР значительно снижает риск развития HCC. Тем не менее, пациенты с ранее существовавшим значимым фиброзом печени по-прежнему подвергаются более высокому риску по сравнению с пациентами с самоограниченными инфекциями HCV. Все пациенты, которые хронически инфицированы HCV, должны лечиться, за исключением людей с ожидаемой ожидаемой продолжительностью жизни [15]. Прямые противовирусные агенты (DAAs) в настоящее время являются основным направлением лечения КХК. Однако он не недоступен и недоступен для большинства пациентов и стран. Лечение на ранней стадии может снизить риск ГЦК, а также население со спонтанным вирусным разминированием. HCV следует искоренить до развития значительного фиброза на хозяине. Результаты могут предоставить важную информацию для принятия решений относительно определения приоритетности нынешних высокозатратных DAA для CHC в странах с ограниченными ресурсами.

Субъекты со спонтанной серологичностью HCV, а именно группой SC, были выбраны из оценки риска роста вирусной нагрузки и ассоциированной когорты / рака (R.E.V.E.A.L) HCV. Исследование R.E.V.E.A.L-HCV является коллективом на уровне сообщества и зарегистрированным участником из семи поселков на Тайване в 1991-1992 годах. Детали участников исследования, интервью, сбор крови и лабораторные исследования были подробно описаны ранее. [4, 23]. У пациентов с ХСН в возрасте и по возрасту с вызванным лечением СВР после антивирусной терапии, а именно группой СВР, последовательно были зарегистрированы в медицинском центре и трех региональных больницах в период с 1991 по 2011 гг. Пациенты, у которых были доказательства наличия HCC, вируса гепатита B (определяемого как серопозитивность антигена HBs антигена, Abbott, North Chicago, IL) или коинфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), были исключены из обеих групп. В группе СВР пациенты, получающие либо обычный интерферон, либо пегинтерферон с рибавирином или без него, были зарегистрированы, если они достигли СВР, определяемые как серонегативность РНК HCV в течение 24-недельного периода после лечения. Субъекты со спонтанной серологичностью РНК HCV были определены как участники, у которых была серопозитивность против HCV и неопределяемая РНК ВГС на исходном уровне, и у участников, у которых была сероположительность против HCV и определяемые уровни РНК ВГС на исходном уровне, но РНК HCV не обнаруживалось после более чем одного года наблюдение [3]. HCV-антитело было обнаружено с использованием иммуноферментного анализа третьего поколения (Abbott Laboratories, North Chicago, IL). Уровни сыворотки РНК HCV в группе SC измеряли с использованием теста COBASTaqMan HCV, версия 2 (Roche Diagnostics, Indianapolis, NJ, предел обнаружения: 25 МЕ / мл). В группе СВР уровни РНК HCV были обнаружены с использованием качественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР) (тест на вирусы CAPAS AMPLICOR Hepatitis C, версия 2.0; Roche, Branchburg, NJ, USA, предел обнаружения: 50 МЕ / мл ) и анализ разветвленной ДНК с количественной оценкой (Versant HCV RNA 3.0, Bayer, Tarrytown, New Jersey, USA, предел количественной оценки: 615 МЕ / мл). Гистология печени, которая была получена в течение одного года с начала антивирусной терапии в группе СВР, была оценена и поставлена ​​в соответствии с системой подсчета баллов, описанной Scheuer [24]. Все участники дали свое письменное информированное согласие на вмешательство. Это исследование было одобрено Советом по институциональному обзору Колледжа общественного здравоохранения, Национального университета Тайваня, Тайбэя, Тайваня и Медицинской университетской больницы Гаосюна, Гаосюн, Тайвань, и соответствовало руководящим принципам Международной конференции по гармонизации для хорошей клинической практики.

Интерлейкин 28B (IL-28B) rs8099917 был выбран в качестве однонуклеотидного полиморфизма (SNP) для тестирования на его связь с HCC. Генетическое тестирование определяли с использованием методов, которые были описаны ранее [3, 25-27].

Базовые характеристики клинической когорты и когорты R.E.V.E.A.L.-HCV сравнивали по хи-квадрату. Кумулятивный риск развития НСС среди пациентов, которые имели место спонтанным клиренсом РНК HCV (когорта REVAEL-HCV) и клиренсом, вызванным лечением, оценивали по методу Каплана-Мейера, а статистическую значимость разницы исследовали с помощью логарифмических тестов , Модели пропорционального риска Кокса использовались для оценки коэффициентов риска с высокой степенью вероятности (HR) с 95% доверительными интервалами (95% ДИ) для риска HCC для различных групп с клиренсом РНК после корректировки других факторов риска. Уровни статистической значимости определялись двухсторонним значением P 0,05. Было рассмотрено предположение о пропорциональности (не изменяющиеся HRs во времени) моделей Кокса, и предположение не было нарушено. Все анализы проводились с использованием статистического программного пакета SAS (выпуск 9.1, SAS Institute Inc., Cary, NC).

Это исследование было поддержано больницей медицинского университета Гаосюн (KMUH103-10V04), Медицинским университетом Гаосюна (МОСТ 104-2628-В-010-001-MY3) и Национальным научным советом Тайваня (NSC 102-2314-B-010-057- MY2).

Вклад авторов

Концепция и дизайн: Ming-Lung Yu, Wan-Long Chuang и Chien-Jen Chen.

Приобретение данных: Минг-Лунь Йе, Чинг-и Хуан,

Z UY AU Lin, shi NN-CH и ng Chen, h 外 -I yang, JE EF u Huang, S 恒 -NaN l U, chia-yen D ,, chin-LAN Jen, Yong yuan, Gil B L L ‘ ИТ-иностранец и l iY u Wang

Анализ и интерпретация данных: M 诶 -H Acid Lee, Y U-Juli You, SOA-Y UC 含, PEI-CH IE NT и Ming-lung Y U.

Редактирование рукописи и критический пересмотр: Чун-Фэн Хуан, Мэй-Сюань Ли и Мин-Лунг Ю.

Утверждение окончательной версии рукописи: Mei-Hsuan Lee и Ming-Lung Yu.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы заявляют никакого конфликта интересов.

аланинаминотрансфераза

аспартат аминотрансфераза

хронический гепатит С

прямые противовирусные агенты

гепатоцеллюлярная карцинома

вирус гепатита С

Вирус иммунодефицита человека

интерлейкин 28B

устойчивый вирусологический ответ

однонуклеотидный полиморфизм

seroclearance.



Источник: rupubmed.com


Добавить комментарий